不是没有事做,我们还有星辰和大海

不是没有事做,我们还有星辰和大海

 

上周四4+7结果出来后圈内各种刷屏,A股医药股集体上演跳水比赛,仿制药已成穷途末路,挥刀太快让大家连麻药尚未服用就已身心倒下,业内一片哀呼。这时,又有声音冒出来说,仿制药下去是给创新药腾笼换鸟,这是为中国创新药扫清障碍,似乎又有了一针安慰剂或者止疼药的效果,给大家抚慰一下过好这个周末。

 

真是这样的么?

襁褓中的中国新药研发新芽,遇上资本寒冬,业内一片萧瑟之气。4+7出来那天北京零下10度,南方已然下雪,寒冬已至,不分你我。最近有好几个基金合伙人给我打电话说已经打算暂停休息,子弹已用尽,募资起不来,项目退出一片茫然。FA和项目创始人以前是拿TS拿到手软,现在是签了SPA也如履薄冰,资金能不能及时到账都是天天悬在心上的石头。

从根本上来说,你真的对国内创新药的高定价和中国支付能力乐观么?现在的医保谈判,不管是国际大药厂还是国内创新药,进来的药价几乎都是全球最低价。没有高定价和高回报的创新药无法匹配其研发和临床风险,又怎么可能是一个可持续的生态?

 

有人说:既然这样,那就真的无事可做了。似乎没有清晰的方向,没有了创业的动力,再好的情怀也需要基本商业利益的支撑。

 

在讨论事情到底还要不要做这个问题之前,我们先理清下创新药的本质,不要为了概念而迷失了做药的初衷。

 

前段时间,某高校教授提出了所谓的五条创新药金标准,并为此摆下了擂台,在圈内传得沸沸扬扬。我们理解该教授的初衷,是希望激励中国的新药研发企业也能做出first in class具有国际竞争力的创新药,本意是好的。

 

但就事论事,我们认为这个标准是没有意义的,甚至是错误的导向。为什么?仔细推敲这五条,所谓的金标准其实是舍本逐末,为了标准而教条,没有看到创新药的本质。本质是什么?我们在之前的文章《创新药项目尽调漫谈》中提到过,大家有空可以去翻翻。

 

所谓的全新作用机理在国际上从来都不是评定创新药的标准。

 

打开2017年全球创新药销售榜,排名第一的修美乐,其作用机理是全新的吗?TNF-α靶点在修美乐上市之前就有鼠源单抗上市。

 

排名第二的来那度胺是全新作用机理吗?那把沙利度胺放哪了?如果它是全新作用机理,海豹胎儿也不会出现了,闻名全美的佛朗西斯·凯尔西也不会获得肯尼迪颁发的奖章了,著名的《科夫沃—哈里斯修正案》法案也不知道什么时候能通过。

 

人类对疾病和生物学的理解都是逐步缓慢前进的,每一个药物的临床应用和背后的作用机理都是在历史的进程中慢慢发掘或者因偶然的因素发现的,以全新作用机理作为标准本来就不科学。

 

即便作用机理已知,依然可以做出具有更大临床价值和经济价值的好药。

 

这让我想到了80年代的Bruce Roth和Roger Newton。当年,经过了八年的艰苦研究,阿托伐他汀在面临是否推进到临床时,Parke-Davis公司做出了终止的决定。就因为公司市场部认为这是第五个上市的他汀类产品,预测该产品未来销售额只有3.5亿元,不看好市场前景。

 

作为项目负责人,Newton一直心有不甘。后来找准机会在公司某个说明会上慷慨陈词,还以单膝下跪的惊人方式请求,最终在研发总裁Ronnie Cresswell的帮助下,Lambert高层允许阿托伐他汀进入临床研究,后来才有了立普妥上市并创造了百亿美金销售的历史记录。

 

历史的很多重磅新药都是在传奇的跌宕生涯中幸运降临的,与其说是新药的幸运,还不如说是人类的幸运。我们要感谢Newton的坚持,因为他的坚持,所以才有了立普妥的辉煌和广大患者的福音。

 

                    疗效,不是唯一的标准。

 

临床医生其实最有发言权,有时候面对某一类患者,临床的需求疗效已然不错了,但是副作用太强导致不能继续服药治疗,这个时候临床的痛点是需要一个副作用大幅降低,患者可耐受的创新药。

 

大家是否还记得前段时间有篇文章《我在美国治疗肺癌》,文中讲述有位老者在美国的治疗经历。他早年间是浙大医学院毕业,曾经在礼来公司癌症研究岗位工作,后来退休了,儿子也在美国做医生。应该说他在患者群里属于对自身身体状态和癌症认知最高的那部分人群,同时也是可以调用美国最先进的医疗资源的少部分人群。但是在疾病面前,他同样面临很多无奈。

 

在两个多月里他接受了三次KeytrudaPD-1免疫检查点抑制剂)治疗,虽然刚开始他自我感觉有点良好,但是随后病情急转直下(伤及了心肺等器官),出现了间质性肺炎。他的身体情况变得很糟糕,体重由过去的近80公斤减到70公斤,呼吸困难,感到极度虚弱。这是因为K药对他产生了不可耐受的副作用,出现了很多患者用了K药后都会产生肺炎等炎症

 

据报道,PD-1抗体导致的免疫性炎症包括甲亢、甲减、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性垂体炎、严重的皮疹、肾上腺皮质功能不全、I型糖尿病等,总的发生率在20%以上;而较为严重的3-5级免疫性炎症发生率大约在5%左右。

 

所以,临床上,很多时候医生和患者更希望出现一个副作用小很多的药,至于疗效嘛,和原来的药做到非劣效就足够了。

 

大家都知道BTK抑制剂依鲁替尼卖得也是非常火爆,2018年预计将实现60亿美金。但是,依鲁替尼选择性很差,除了抑制BTK外,还对其他激酶存在不可逆的抑制作用。如Tec、EGFR、Itk、Txk等,因此导致一系列3级以上不良反应事件,如房颤、感染、出血,部分患者被迫终止用药。

 

在这种情况下,二代BTK抑制剂Acalabrutinib(阿卡替尼)解决了很多依鲁替尼无法达到的安全性问题,让很多原本不耐受的病人得到了治疗的机会。因此2015年其刚开始做临床1年多就以估值70亿美金卖给了阿斯利康

 

所以,有时候药物开发的价值导向不是说一定要比第一代药物疗效好多少,而是可能降低一代药物无法解决的副作用问题,让更多的患者能有获得延续生命和提高生活质量的机会。历史无数次证明,正是后面层出不穷的二代、三代及无数的后继者的新药上市造福了更多的患者,让医生有药可用,让人类在和疾病对抗的道路上一步步前进。

 

换个角度,历史上很多有价值的创新药都是因为其副作用而获得新生的。

 

大家熟知的伟哥(西地那非)就是一个很好的例子。医药公司最初开发的目的是用来治疗心血管疾病的,但是实验结果却非常令人失望,于是公司停止了临床试验,并召回所有的实验用药,据说,参加试验的男性患者都不愿交出他们剩余的药品。后来事情的原委最终被揭露,而其后的故事就载入史册。

 

我在这里其实想分享的是另外一个故事。

 

上世纪五十年代以前,精神疾病缺乏有效的药物治疗,对于冲动、兴奋有暴力行为的患者多使用电休克治疗,胰岛素低血糖疗法,曾经鸦片、吗啡、可卡因、可待因、洋地黄、水合氯醛、溴化剂都被试用于治疗精神疾病。除了电休克疗法目前仍在精神科使用,其他的药物最终被证明治疗精神疾病均无效。因为缺乏有效的药物治疗,一些患者终身被关在精神病院,与世隔绝。

 

如果你看过莱昂纳多·迪卡普里奥主演的《禁闭岛》,相信能深刻体会到精神病患者那支离破碎的世界,让你无法解脱。

 

到了那个程度,终身圈禁其实都算不上什么了,主要是身为人,其意识世界的分裂和无助,让每一个人都感到恐惧和绝望。

 

第二次世界大战后,法国南部的精神病院里人满为患。在那里,患有幻觉症状的病人的行动通常会受到限制。由于身上长期缠有限制其活动的布条,很多病人的皮肤会出现皮疹。于是医生就尝试用一个新化合物——氯丙嗪来减轻他们的痛苦。

 

科学家最初设计氯丙嗪是希望核查一种抗组胺的药物来减轻皮疹并能止痛。当时那些病人都有确定无疑的幻觉症状,服用氯丙嗪后,他们的皮疹没有什么明显的减轻,但是幻觉症状却有了很大的改善。氯丙嗪在治疗精神疾病方面的作用是由两项在德国的研究确认的,也就是说发现了该药的疗效和剂量有依赖关系。于是,在1953-1955年期间,该药的抗精神病临床应用经加拿大由欧洲传播至美国开始销售。

 

在当时,人们对氯丙嗪的分子机制及作用靶点知之甚少。大约20年后,即1972年,Paul Greengard实验室才首次发现氯丙嗪的作用与多巴胺D1受体有关。然后又经历了20年,人们发现,该药更多是通过多巴胺D2受体,而不是之前的D1受体发挥作用。由此,抗精神病作用与抗多巴胺能作用相关联从此构成了抗精神研究领域后来几十年的主导方向。

 

所以,如果用全新作用机理,超越之前的疗效这些教条的标准去生搬硬套,那些推动氯丙嗪发展的那些科学家和临床医生们都是在浪费自己的时间。但是他们却给人类的医学进步带来了实实在在的好处,即便是药物临床应用过了40年后才算搞清楚药物作用机理。

 

                    关于药物分子结构

 

不是没有事做,我们还有星辰和大海

 

业内的药物化学家年复一年地围绕基本化学骨架做着相对较小的改动,临床候选药物及其后备化合物常常都出自同一个骨架类型。为了得到全新的骨架,人们曾经极大的依赖于天然产物,现在陆地上的或许已经被挖掘得差不多了,人类的视角又开始去海洋里面找寻天然产物。

 

Tamas Bartfai说过,在FDA 超过上千页的橙皮书中确实列有1万多种药物,如果你问有多少化学结构完全不同的分子?可能比较普遍的回答是2000种左右。然而,你进一步追查,发现2002年在售的所有药物中仅有433种不同的结构,剩余的1500多种药物大多数是这433种基本分子的不同组合。

 

可以相像,每一种新药出现后,很快有很多follow on的化合物跟进,不管是Me Too 也好,Me Better也好,还有人发明了个ME only(我一直觉得这个是自我安慰)。这些药通常只是在新药的原创分子上做了较小的修饰和改动,所以真正的全新骨架的原创药是远远少于433种的。

 

仔细观察药物分子的化学结构,你会发现,这433种结构也是从很少的基本结构或者所谓化学骨架的基础上演化出来的。所以经过上百年精心及严谨的药物化学、药理学研究,人类仅仅找到了非常少的全新化学骨架用来与生物靶点相互作用。

 

大多数人可能会震惊于这个数据,但这却是值得我们所有人去认真思考的问题。

 

全球那么多药企和科研机构花费了那么长的时间,那么多资金进行研究,却只发现了如此少的原创新药。这并不是因为我们不够努力,也不是因为我们不够聪明,而是因为发现有效且安全的原创新药确实是一件非常困难的事情。

 

所以,我们想说的是,过于强调新分子结构意义不大,至少导向意义不大。若指的是全新分子实体,那本来美国的505B1和中国的1类新药(老五类习惯叫1.1类)都是全新分子实体。若指的是全新化合物骨架,那么追根溯源,美国上市获批的那么多新药里面也没有多少是完全不同的化合物骨架。

 

过去使用鸦片及其天然活性成分吗啡长达数千年的时间里,人们一直不知道鸦片作用的主要化学成分是什么,或它是如何发挥作用的。倘若没有鸦片的发现,现代药物化学家是否能提出吗啡这样的一个结构很难说。同样,在接下来的数百年里,化学家也不大可能把吗啡改造成一种镇痛剂。

 

生物是复杂的,化学是奇妙的,五彩斑斓的世界不需要枯燥呆板的教条。自有历史以来,人类的好奇心就推动着整个社会不断的前进,探索更多的未知和验证所谓的已知。

 

近日和工业界很多科学家朋友交流,谈到对伪五条和创新药中国市场看法时,基本上这些科学家们都是一个反馈:

“大家都忙着做自己的新药项目,谁还有空去搭理这种无意义的标准。 无事可做么?中国市场?我们做创新药是赚美国人民的钱,做出好药去美国PK才是正道。”

 

我们每天都要琢磨找什么样的靶点适合自己开发,靶点确认了还得琢磨去哪找或怎么找合适的苗头化合物,找出来了还要忙着找出先导,然后酶学、DMPK、体内、体外折腾一圈,不满意还得重头再来,做出心目中的PCC都是天天做梦都在想的事情。这还只是一部分,还要考虑融资的事情,马不停蹄地见投资人,解决公司的发展问题和项目推进问题。我们每天白天一睁眼就要解决无数的问题,一闭眼在睡梦中还要学习凯库勒如何优化分子结构。我们还有太多事情可以做,有太多的事情想做,而分身乏术。

 

所以,我们不要在这玩假惆怅了,有这功夫多做点实事吧。做出真正有临床价值有国际竞争力的好药,到美国去做临床,到美国去PK各种创新药,一边赚美国医保的钱,一边响应祖国医保谈判以国民价在国内上市,赚钱民生两不误,这才是完美套路。前提是咱得有真本事!

 

奔着这个目标,作为科研人员,有太多的实验做不完,作为临床医生,有太多的临床试验做不完,作为投资人,有太多的项目看不完,作为新药领域的FA,有太多的单子谈不完,作为中国新药产业链的每一个环节的每一个新药人都有太多的事情需要去马上做,现在做,争分夺秒地去做。

 

天地转,光阴迫,一万年太久,只争朝夕。

 

不是没有事做,我们还有星辰和大海。

 

 

 

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我们的过往文章:

创新药项目尽调漫谈

创新药项目尽调漫谈二之实验数据

创新药项目尽调漫谈三之专利故事

 

 

 

 

参考:

 

——《氯丙嗪的故事》精神科之药师说药 张晓红

——《drug discovery from bedside to wall street》Tamas Bartfai,Graham V.Lees

——图片来源:网络

 

 

 

 

 

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