现代制药CMC统计学（二）

原文始发于微信公众号（药时代）：现代制药CMC统计学（二）

撰文 | 夏彬

2018年10月8日

引 言

国庆假期已经结束，2018年还有几个月就将迎来尾声，诸如：”缬沙坦”、”PD-1/PD-L1研发（全球100多个，中国占1/4）”、“一致性评价限期“、”临床数据真实性“ 等热点事件也逐渐会明朗，正所谓几家欢喜几家愁。

研发阶段自不必多说；对于新药公司早期临床样品生产也应做充分、详细的风险评估，逐步积累数据、工艺操作参数，这样进入中后期商业化生产后，会有更好的操作空间被开发；我们都知道无论QTPP关注点是“崩解、溶出还是其他“，都是由“处方、工艺”共同决定的，其中一方过于狭窄，那另一方想宽敞也很难，结果将直接导致POR、NOR（各种放行空间）狭窄、工艺能力差（PPk<1.33）；至于个别产品到了中、后期放大、商业化生产阶段依然解决不好流动性、粘冲等早期就关注的问题，真是很遗憾的事情。

笔者想再次强调：产品源头设计就应关注质量。我们的目标不只是符合质量标准，而是真正做到批内、批间的一致性。在CMC统计学里就要我们关注“变异性”，所谓“好的处方、工艺”从来不是指“最优、最佳”，而应该是“最稳健”。

正 文

我们开始今天的基础学习，接上文，CMC统计学日常工作内容3：数据分析。

1.首先应选择一个统计工具。

Minitab和JMP是个好的选择。这两个软件，我们在“DOE工具篇“进行了简单的描述：minitab偏传统统计分析（学院派风格），JMP主打交互数据可视化（有较好的引导性，易上手）。D.C Montgomery（《实验设计与分析》作者），大多使用minitab和JMP为数据分析工具。这些软件内置的统计学公式都是一致的，所以，购买了哪个的正版权限就使用哪个。

2.获取数据

目前与客户沟通获取数据的方式，多数的渠道是电子邮件。

邮件里可能包含数据载体：Excel表格、统计软件原文件、txt、word及其他文件格式。

Excel表格作为数据载体时有以下原则请大家注意：

（1）简略文件命名。过长的数据文件命名容易让人发生混淆，而且也容易未来导入软件处理发生错乱；同时请尽量避免使用特殊符号；

（2）不要过度的在原始数据中计算。往往我们收到邮件打开就是半分钟，甚至是一分钟，打开后更是各种数据分析、图表满天飞，还N多页。为了节省对方理解的时间，建议尽量保持原始文件“干净“，如果有分析结果可以再另建一个Excel分析或者用Word保存；

（3）不要过多使用炫丽的颜色标记。自定义色彩（有时候是异常值标记，有时候是范围加高亮），发送给同事或者客户，就会对他们造成很大的困扰：很难区分哪些是有用信息。如果必须要标记出来，那么建议另建一个表格。

（4）注意多处备份关键数据。

3.可视化

字不如表，表不如图，一图胜千言。基础的图形展示已经老生常谈了，今天我们聊点别的。

表1，非常经典的鸢尾花数据集。

表1数据集

如上表，我们往往不清楚它们之间的关系是怎么样，那么先看看相关性如何。

图1相关性

结论： “萼片长度”与“花瓣长度”有非常好的线性关系，r=0.8642.大部分朋友的分析就止步于此了。

那么，怎么样从数据里获得更多的信息呢？一种方法：采用聚类。聚类后再画图，可以看到数据集根据4个特征初步的可以分为3类。

图2初始图形

图3聚类后的图形

等等，别走哎，这个其实跟我们制剂过程中某个步骤的数据分析有点像呢…不信？您把上面几个“萼片长度“、”萼片宽度“…换成D10、D20、D50、D90试试…有心的朋友应该想到了吧：对了，通过这个这可以得到原料药颗粒粉碎工艺的可视化图以及操作空间（初期）的确定！

长久以来，困扰制剂工作者的一个痛苦问题：API粉碎。当然，如果原料药厂能提供合适的粒径范围当然是最好了，现实是往往需要我们开发API粉碎工艺，且对于BCS2类（低溶高渗）粒径还是必须研究的范畴（CTD有要求）。

请各位思考，我们一直是怎么来衡量API的，D10、D50、D90单值还是几个的组合？但是粒径分布是个连续完整的区间（一、两个点显然无法代表一条线）。那么如何开展粉碎工艺研究？做个DOE吗？好选择，但是这阶段愿意做DOE不多，即使愿意做，那么如何定义最终的响应指标？D10、D30、D50还是D90?（某模板就只放了个D90作为API粒度分布的代表做DOE导致后来很多朋友去模仿着做，认为API粒径D90就足以代替，其实case by case，不同品种需要具体去分析）。而聚类、偏最小二乘法等模式识别技术就成了较好的解决方案。

初期阶段我们都会通过试错研究得到大量的数据，那请将D10、D20、D50…尽可能多的记录下来，通过聚类的方式，很容易就能看出哪些粒径可以聚集为一类，是不是很快就能到粉碎工艺的logistic回归方程了？如果这时候再有项目组的同事报告：某专利上，某制剂的API粒径范围在xxxx以内，将这个粒径点A也作为一个值放入数据表中参与聚类，比如A在第1类中，是不是直接就能得到粉碎工艺的设计空间（初期）了呢？对于新药并没有那么多的CMC专利，那么就再多做一步工作：压片或灌胶囊后关联到终产品的崩解、溶出，结合PLS做分析…是不是已经有思路了呢？剩下的，就交给您了。

DOE是获得设计空间的方式，但并不是唯一一种方式，比如这里，就可以采用模式识别。其他基础统计描述：均值、标准差、%RSD、均值置信区间等基础内容，这里不再过多叙述。后面，我们将从较为复杂的OOS（out of specification）的置信区间开始更新。CMC统计是很有意义的，它连接了各种场景下Scientists（研发、生产、分析控制）的工作，而桥梁就是数据。

夏彬 统计SME

工程师、医学硕士、LeanSigma黑带大师、国际知名统计学软件公司程序测试员。现任上海合全药业制剂项目部组长，负责业务相关数据工作，指导和参与二十余个QbD & DoE项目的设计、开展和统计分析。内容包括：传统统计、实验设计、数据挖掘、机器学习技术等开发和应用。精通Minitab、JMP、Design Expert、Python等软件。迄今，发表核心期刊论文10篇、专利33项（其中11项已授权）。