处方工艺DOE之我见（系列之一）

原文始发于微信公众号（药时代）：处方工艺DOE之我见（系列之一）

DOE（Design of Experiment)，已经不是什么新鲜的词汇了，早在六西格玛时代就普及的比较厉害，不过对于国内工业界来说，随着时间、时机的逐步成熟，三类人对DOE的使用帮助这个工具变得越来越普及。

1. 海归派这类人长期工作于国外院校、工业界、学术界，之后或学成归国寻求发展，或直接被外聘进入国内。使用工具：JMP。

2. 六西格玛派由早期工业界各行业中专注于传统工业统计的人物组成，称他们为各种工程师比较合适。使用工具：minitab。

3. 学生出于课题的需要，他们往往找到几篇文章就模仿其中的设计去实施，一直受困于不知如何进行结果的分析。使用工具：design expert。

一般来说，以上三种软件就是目前大部分人使用DOE工具的载体。当然，我所知道的DOE软件不下７、８种，比如还有MODDE、Statistica，等等。有兴趣的朋友们可以自行百度，其DOE的能力完全不亚于以上三种，但由于受限于推广和使用的群体，普通大众知之甚少罢了。

很多朋友会有疑问：

1.该如何选择一款DOE软件作为使用工具呢？

以上几款软件都可以，选择其中一种即可。各软件之间的功能几乎大同小异，没有哪个比哪个更好、更优。你可以喜欢JMP的图形化交互界面，也可以喜欢minitab的学院派风格，也可以喜欢design expert的专注。总之，你喜欢用哪一款就用哪一款。只需要掌握一种即可，你我时间都有限。

2. 三个大的误区？

2.1可以显著降低实验量

看起来似乎很美好的一件事。能够降低实验量？这该是多好的设计！不过，别高兴太早，先评估下团队的实验误差（噪声）吧。如果本身误差（实验误差+检测误差）就比较大，相信稍微多加几个实验量，不论是你还是老板都会更放心结果。

一句话：少做，你得有资本。

2.2简单的交互就能知道结果

经常看到这样的话语，似乎DOE真的很简单，只要会软件，点一下就能知道结果，甚至有些软件，直接跳过残差、cooks distance等等而告诉各位用户那几个因子是显著、不显著，然后马上后面跟一系列优化…

但是，现实是如果真这么做了，又这么想了，那真是完蛋了。任何的实验设计，背后都有一系列的假设前提：残差是不是随机分布？是不是正态？有没有异常值？如何判断异常值？P值是否真的可信（0.05行不行？0.049呢？0.051呢？），等等，这些都是在做分析之前需要首先（着重）关注的，想想您自己是不是做DOE之前忽略了这些个考虑？所以，以后后期再出现很多失拟及异常结果无法分析了的时候，您就很容易想通了，是吧？

2.3 我需要掌握很多设计方法吗？

No！只需要掌握两种设计方法：析因设计（部分析因、完全析因）及田口设计。

设计万万千千，需要掌握什么样的设计呢？

好问题！接下来，我来列举下现有的设计。

1. 常规设计（不少书里喜欢写成“经典设计”）

英文：regular two-level factorial design。也叫析因设计（包括完全析因、部分析因），联想一下QBD那两个案例：速释和缓释，大众绝对不陌生。

优缺点如下：

优点：使用方便，理论依据久远，网上教育视频一大波，就算再不懂DOE的客户，一句：这是完全析因…也能缩短彼此间的距离。

缺点：实验量相对较大。

2.Plackett-Burman设计（简称PB设计）

从上世纪60、70年代一直风靡到现在，至今还有很多朋友经常论坛里会问我这个设计怎么样、如何使用，等等问题。

我想说：不到万不得已，不要用这个设计。因为这个设计先天不足。这只是一个分辨力3的设计（分辨力的概念，不明白的可以自行百度或者看闵亚能的那本书）：主效应和二阶交互混淆的设计。通俗的来说：你以为你在筛选主效应，其实主效应未必只是它自己，还有其它二阶交互的小伙伴。这样，导致即使筛选出主效应，那也未必真的是主效应。（有点绕口，多看几遍自然懂）

再举个例子：分辨力4和分辨力3的析因设计的区别，这下明白了吧。除非资源特别紧张，否则不会考虑该设计。重要的事说三遍！慎用，慎用，慎用！

优点：教程多，实验量少，如果确定没有二阶交互的影响或者很小很小，这个就是利器。

缺点：被滥用的设计，分辨力只有3，却被无视。

3. Response Surface

一样的源远流长，实验量非常巨大和混料设计排行一、二。

包括：中心设计、box-behnken、miscellaneous，等等，单就响应曲面设计这一个大类，就足以写一本书（国外响应曲面的书并不少，有兴趣可自行百度）。但这些都不在我们考虑的范围内。我们只要知道有这一类的设计即可。一般情况下，咱们不会做这个。

优点：除了主效应、还包含二阶效应、平方项等，可以说，是一个非常综合全面的设计，可以理解成：全面。很多书，包括软文的作者都会说的一个词：序贯。指的就是先做一个析因设计，从大多数因子里获得少数因子，然后对少数因子（2、3、4）个做一个响应曲面设计。

缺点：实验量巨大，3因子就是17-19个实验，除非前期（析因）结果有显著弯曲，否则一般不会考虑做这个。当然，你要发文章除外。

4. 混料设计

如响应曲面设计一样，混料设计也是一个大的设计范畴，包含screening、simplex lattice、simplex centroid…（什么？英文不熟悉，好吧，中文就是单纯形重心设计、单纯形格点设计、极端定点设计），当然还包括ABCD设计、空间填充设计，等等。

看起来是不是眼花缭乱呢？不用着急，咱们目前工业界的设计 一般只考虑到 主效应、二阶交互效应以及少量的平方项，对于更高阶项的影响，目前可以无视。

混料设计在什么地方用的比较多呢？答案是配方选择，因为配合的总和是100%。而我们常规对处方的筛选经常用的还是析因设计，这个优劣各位自己去评判、选择。

优点：对于配方的原辅料组成研究，很好的加了个约束条件：总和100%；内容非常全面，能考察的项不仅仅是主效应、二阶交互、平方项，甚至是更高阶的项都可以。包含信息量最全面的设计方法。

缺点：实验量最大，无论对物力、人力还是时间，都是巨大的考验。

5. 确定性筛选设计

这个设计最早的时候由JMP公司的Jones and Nachtsheim于2011年提出的。算是兼顾了析因设计、响应曲面的优点：实验量比响应曲面小，比析因设计大，可以识别主效应、平方项，部分的二阶交互（持保守态度）。

在minitab和design expert里，主要用于筛选（主效应+平方项），在jmp里，可以考虑部分二阶交互（需要牺牲某些特征，分析略复杂，解释性较差）。

优点：兼顾传统设计，介于中间的实验量就能很好的考察主效应和平方项，甚至某些二阶交互项。

缺点: 主效应+平方项（100%没问题），二阶交互（慎重）。

以上就是目前大多数遇到的常用设计。

有朋友说了，那么多设计，我该如何去选择呢？

答案很简单，还是那一句话：

只需要掌握：析因设计（部分析因、完全析因）及田口设计。

未完待续

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下回分解！~

夏彬 统计SME

工程师、医学硕士、LeanSigma黑带大师、国际知名统计学软件公司程序测试员。现任上海合全药业制剂项目部组长，负责业务相关数据工作，指导和参与二十余个QbD & DoE项目的设计、开展和统计分析。内容包括：传统统计、实验设计、数据挖掘、机器学习技术等开发和应用。精通Minitab、JMP、Design Expert、Python等软件。迄今，发表核心期刊论文10篇；专利33项（其中11项已授权）。

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