处方工艺DOE之我见(系列之二)

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处方工艺DOE之我见(系列之二)

处方工艺DOE之我见(系列之一)

前面讲完了常规的设计,接下来我们聊聊偏冷的设计(实际就是不常用的设计),知道有这么回事即可。

1. Minimum-Run Resolution V Characterization Design(最小分辨力5的特征化设计)

默认因子最小量为6。

补充解释: 凡是看到Characterization,就要注意,这是个实验量比较大的设计。如何记忆:特征,特征,都要特征化了,那么肯定是比较详细的,能识别主效应+二阶交互。

(因为三阶以上的交互,对结果的贡献较小,所以暂不考虑)。

Minimum-run的就是最小运行量。我们做个对比:假设8个因子需要考察主效应+二阶交互,采用Regular Two-Level Factorial Design(析因设计),那么达到分辨力为V需要64次试验,minimum-run这个设计达到同样的结果只需要38次试验(当然,对于8个因子的DOE我们会有其他很多方法,这里只是举个例子)。

2.Minimum-Run Resolution IV Screening Design

默认因子最小数是5。

这个同上理解。因子一般小于5的话,部分资源比较多的朋友可能直接就去做个全析因或者响应曲面了,这里主要还是强调“Screening”,就是筛选主效应。

前面咱们聊过,什么是筛选,为什么不能选择”Plackett-Burman”设计作为第一设计,不明白的朋友往上翻,这里就不再详细多说,直接给出答案:常规的筛选设计是指:至少分辨力4以上的设计。 那么,结合这个小标题,这个minimum-run 顾名思义,最小化运行量。

举个例子:9个因子,常规析因设计(分辨力4)需要32次试验,而minimum-run设计(分辨力4)只需要20次试验,看看,是不是大大的缩减了实验量?

这2个minimum-Run设计:

优点:不言而喻,有效的降低了实验量,对外理论解释要简单和轻松很多。

缺点:几乎和优点一样多。实验量减小是牺牲了某些特性来换取,对团队(实验人员操作+检测+物料等)多方面要求更高。

套用最初的一句话:实验次数多,有多的好处;想要少,就得有资本。

3. Irregular Rev V Fraction Design

奇怪的名字吧?中文叫做:不规则分辨力5的设计(后面称为:不平衡设计V)。 我们做部分析因或者全析因的时候,大家知道那个100%或者50%(一半:析因),这个不规则指的是:比如3/4、3/8这样。但是这些个不规则设计同样可以拟合出包含主效+二阶交互效应项(谁让它是分辨力V 呢 ,)。但是因为这是一个不规则的设计,所以效应的显著性依赖于模型中的其他项。(注意:这个设计和完全析因、和部分析因V是完全不同的哦)。

现在,我们回忆一下:

  • 完全析因: 能准确识别主效应+二阶交互效应。(这里默认三阶交互效应以上项影响较小,无视之);

  • 部分析因V: 能准确识别主效应和二阶交互。(同上)

  • 不平衡设计V: 能准确识别主效应和二阶交互。

咋一看后两者都是分辨力V,好像分不清楚哪个更好?嗯,我们举个例子:10个因子

  • 完全析因:max个实验(太多了);

  • 部分析因V:128个实验;

  • 不平衡设计V:64个实验。

看到了吗? 区别出来了, 不平衡设计的实验量只有部分析因V的一半。

(注意:这里只是举个例子,真实10个因子,一般先会做一个筛选)

优点:达到完全析因等同效果的同时,降低了部分工作量;即使是4个因子,全析因16个实验,而不平衡设计V只有12个实验,工作量降低1/4.

缺点:暂无。

处方工艺DOE之我见(系列之二)

有朋友说,看的有点晕,前面讲了个“minimum-run resolution V characterization design”,现在又来了个 “resolution V Irregular fraction design”,这两个究竟有什么区别呢?

好问题。咋一看,它们的似乎都是分辨力V的设计(讲到现在了,各位应该能马上准确识别主效应+二阶交互;不然,就去再翻翻闵亚能的书,掰手指记忆下)。

现在咱们来讲一下它们的区别:

  • minimum-run resolution V characterization design:6-50个因子的时候适用,可以准确的识别主效应,二阶交互会和三阶交互有混杂。

  • resolution V Irregular fraction design:4-11个因子适用,可以准确识别出主效应+二阶交互。

看到现在明白了?因为我们默认三阶交互以上对结果的影响较小,无视之。所以,这2个设计效果一般等同。但是,从实际上看,后者要比前者精度高(因为不混杂啊)。

举个例子:8个因子。

部分析因V:64个实验

  • minimum-run resolution V characterization design:38个实验

  • resolution V Irregular fraction design:48个实验

看到没?后两者无论如何都会比传统的部分析因V设计实验量要少(效果是一样的)。但是从精度上来看,部分析因V≥resolution V Irregular fraction design>minimum-run resolution V characterization design。

那么,什么样的过程适合用DOE来解决,什么样的过程不适合用DOE呢?

公布答案:

  • 湿法制粒:不适合

  • 干法制粒:适合

  • 直接压片:适合

(注:这里不涉及对具体工艺参数的收集,比如压片机的转速、压力、进料速度等因素,这些见仁见智,可以通过集体讨论即可解决)

一、湿法制粒

这是个很古老的工艺。说起来简单,实际上在工业控制、放大上是最复杂的过程。一个湿法制粒的过程就涉及多个体系(固体、流体、热交换、液体架桥)的共存,可以说目前没有一本书能用数学的方式去阐述这个过程。通常我们能见到的无非是采用简单的线性放大、无量纲放大,深入些的无非采用一些模拟仿真手段(结合蒙特卡洛)去做。

为什么说这个过程不适合用DOE去做?

理由:过程的复杂性和实验的次数限制。上面那段,大家应该能大致理解:湿法制粒虽然在我们制剂工艺只是一个环节,但是它本身却是多个过程:预混、加液间混、加液后混的过程混合。

而湿法制粒,最容易被滥用DOE的就是把一个复杂的混合过程当做一个简单过程来处理。所以,失败却屡屡见到,但大部分把责任归于试验的误差、因子找的太少、操作人员的重复性差,等等,似乎以上都解决就能得到一个很好的方程,然后去预测想要的设计空间。但是… 正确的做法呢?

我们回忆一下:每一个DOE的实验,其实我们都是针对一个过程,每个因子都有一个参数范围,然后去评价y。

那么,我们就应该把这个过程分解成3个DOE。即:预混DOE、加液过程中DOE、加液后混DOE。而且每个DOE阶段,它的因子、因子参数范围是不一样的。比如,预混DOE,因子为搅拌桨、切刀(暂且算)、物料的加入量、物料加入顺序等;加液过程DOE,除了上述因子外,还要加入液体的性质,比如液体的浓度、液体的量(黏度、温度)、加液的时间。

请注意:预混DOE和加液DOE,它们相同的因子,比如搅拌桨、切刀,在不同的工艺过程中参数的范围是不一样的。

那么,问题来了,我们怎么可以无视以上这些简单的用一个变量范围来评估一系列过程呢。

有朋友要问了,到底湿法制粒有没有可能性做DOE?

结论:有,可以做。前提是你得将它作为三个或者四个阶段去做(因为每个阶段的因子、因子的参数范围是不一样的),但是这样,从实验量来说,就多的非常离谱。但是,这却是最正确的做法。

所以,在湿法制粒小试阶段,依旧建议采用预实验+单因素的方式去做会更省事。(对于湿法制粒这种转移难度略大的工艺,小试当然做的越少越好了,反正相关参数也很难用线性、无量纲去放大,对吧!)

未完待续

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下回分解!~

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夏彬 统计SME

工程师、医学硕士、LeanSigma黑带大师、国际知名统计学软件公司程序测试员。现任上海合全药业制剂项目部组长,负责业务相关数据工作,指导和参与二十余个QbD & DoE项目的设计、开展和统计分析。内容包括:传统统计、实验设计、数据挖掘、机器学习技术等开发和应用。精通Minitab、JMP、Design Expert、Python等软件。迄今,发表核心期刊论文10篇;专利33项(其中11项已授权)。

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