美国FDA考虑新的糖尿病临床试验终点

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美国FDA考虑新的糖尿病临床试验终点

— 最近举办的一场FDA研讨会讨论了糖尿病临床试验新的评估方式，集中于以病人为导向的终点

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2016-10-01

糖化血红蛋白（HbA1c），作为血糖水平测试的指标，在过去的40年中，一直是糖尿病药物临床试验的黄金标准。但这看起来将要被改变。面对糖尿病的多方面挑战，糖尿病研究协会（American Diabetes Association，ADA）和患者权益团体越来越强调HbA1c的局限性和现有的糖尿病疗法的不足。2016年8月底，美国FDA召开了为期一天的公开研讨会，启动改变之车轮。

会议汇集了监管机构、行业、研究团体和患者权益团体，讨论什么是新的终点，以及如何将它们纳入临床试验、监管途径和药物标签之中。“我们夹在糖化血红蛋白和死亡这两个相当确定的结果之间。我们需要做的是填补两者之间的空缺，”FDA局长Robert Califf在研讨会开幕致词中说。

从监管机构和药物开发人员拥抱病人的角度来看，同时出于美好的目的，这些新的终点可能包括病人报告的结果。“病人的行为和病人的决定影响临床试验的结果，从这一角度看，糖尿病在慢性疾病中有其独特性。你决定做什么，为什么你决定这样做，这些都是非常敏感的。” David Marrero解释说，他是美国印第安那大学医学院糖尿病转化研究中心的医学教授和美国糖尿病协会的卫生保健与教育的前任主席。

虽然这样的变化将向艰巨的药物开发途径中引入不确定性和新的障碍，12类糖尿病药物已经上市，这个终点将为制药公司在一个拥挤的市场中开拓新的利基市场提供诱人的机会。四个糖尿病药物心血管安全性试验的出人意外的阳性结果也引得行业愿意考虑糖化血红蛋白之外的终点（表 1）。

表 1 | 心血管安全性试验产生惊喜

在分析了葛兰素史克的胰岛素增敏剂罗格列酮与增加的心脏病和心血管相关风险之间可能的关联之后 (N. Engl. J. Med. 356, 2457–2471; 2007), 美国FDA开始要求新的糖尿病药物的研发者证明他们的药物的心血管安全性。行业最初对这些变化成为一个资源需求大的障碍而感到不满，但在过去一年中，四种药物出乎意料的有利结果使得药企的态度在发生变化。

第一个惊喜是在2015年9月份，礼来和勃林格殷格翰发布其药物钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂Empagliflozin添加到标准的护理后，严重心血管事件减少了14% (N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128; 2015)。今年早些时候，武田发现它的过氧化物酶体增殖物激活γ受体（PPARγ）激动剂吡格列酮在抗胰岛素的病人中显著降低中风或心脏病发作的风险，虽然本研究排除了糖尿病患者 (N. Engl. J. Med. 374, 1321–1331; 2016)。诺和诺德表明，它的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽降低2型糖尿病患者的心血管风险13% (N. Engl. J. Med. 375, 311–322; 2016)。最近，该公司报告说，它的长效GLP-1受体激动剂索马鲁肽降低风险达26% (N. Engl. J. Med., published online 16 Sep 2016).

这些积极的结果的机制目前还不清楚，可能不同的药物会有差异。例如，SGLT2抑制剂可能部分通过利尿、降血压的作用达到心血管方面的益处。在GLP-1受体激动剂方面，赛诺菲的Lixisenatide满足心血管安全性要求但未提供收益 (N. Engl. J. Med. 373, 2247–2257; 2015), 进一步强调了利拉鲁肽和索马鲁肽如何改善心血管这方面的不确定性。

如果没有FDA心血管研究的要求，这些结果可能永远不会产生。但是，由于这些试验是为了排除风险，而不是为了证明一个好处，监管机构仍在讨论如何将这些研究结果包括在药物标签上。这些发现的影响已经波及工业研发管线。“这令制药公司愿意开发什么药物的标准变得更高，” 诺和诺德公司全球首席医疗官Alan Moses说。

然而，一些研究人员最近再次呼吁美国FDA重新考虑这些安全性研究的必要性 (Diabetes Care 39, 738–742; 2016)。FDA没有表现出任何让步的迹象。

新的竞争者

没有人提出放弃HbA1c。因为血红蛋白不可逆结合葡萄糖而跟踪血糖浓度，可提供三个月里（红细胞的寿命）平均血糖的一个有用的指标，是一种经过充分验证的考察长期微血管并发症，比如糖尿病肾病，风险的替代指标 (N. Engl. J. Med. 329, 977–986; 1993)。“问题并非是‘HbA1c是糖尿病试验的一个很好的测试指标吗？’ 而是说，‘这是完整的吗？’” 诺和诺德全球首席医疗官Alan Moses解释说。“换句话说，它是否完整地展示糖尿病药物为患者做了什么，以及患者在治疗中寻求什么？”

血糖变异性，通常被称为’time in range’，是从几个针对1型和2型糖尿病的大型病人调查中发现的一个重要的未满足的需求，是一个明确的新测量措施竞争者。患者希望药物被评估其在减少每小时血糖波动方面的能力，特别是非严重的低血糖事件，这个没有被HbA1c测试反映，并可以很多程度上影响日常生活功能和生活质量。连续血糖监测技术在过去的十年中的进展提供了对血糖控制的精细测量手段(Diabetes Technol. Ther. 17, 548–554; 2015)。非严重低血糖的定义也正在被标准化，如研讨会中由国际低血糖研究小组提出的血糖水平的五点量表。

一种药物对患者的体重的影响也将是一个有用的临床终点，特别是2型糖尿病，将出现在需要考虑的清单之中。诸如C-肽等生化测量方法表明胰岛素的产生情况也受到关注，脂质代谢物亦然。“应该考虑完整的代谢情况。” 出席会议的欧洲药品管理局（EMA）的人用医药产品委员会（CHMP）的Bart Van der Schueren说。

另一个响亮的呼吁是更多强调病人报告的终点，这源于长期的，每天的疾病和疾病管理的负担，这可能会影响心理健康和治疗依从性。“你可以有一个非常有效的治疗，但它可能对个人的生活质量产生一个非常负面的影响，这可以干预他们是否会使用该药物的决定，” Marrero 说.。

目前面临的紧迫的挑战是找到合适的工具来捕获正确的数据。今年初，在FDA的请求之下，Marrero主持由ADA和其他组织专家组成的小组评估各种生活质量调查，可能被用于糖尿病研究。他们发现，“没有一个单一的工具可以做到”。相反，他们建议五项调查，其中包括WHO-5幸福指数和糖尿病压力量表，可用于临床试验。“你要想想它们是如何被应用的，你问什么问题，和病人的体验的方方面面，它是多维度的，”Marrero教授说。

制药行业已经在做这方面的思考。最近的一次文献回顾发现，糖尿病制药行业在新的2型糖尿病药物的III期临床试验中使用了20份问卷。调查涉及方方面面，从健康相关的生活质量到对治疗和饮食相关结果的满意度。“但我们选择的测试方式是随机的，“ 赛诺菲的糖尿病医疗部门负责人Rachele Berria在会上说。

与会者同意需要协作设计制定一套可应用于临床试验的病人报告的结果的标准化测试。试验研究者和监管机构也开始欣赏社交媒体工具和智能手机应用程序作为一种挖掘病人体验的手段的价值。

总是读标签

欧盟略微走在了前面，将病人报告结果加入到糖尿病药物的审批途径中，去年EMA第一次批准了一个糖尿病药物的包含病人报告结果的标签。在一个2型糖尿病的III期试验中，礼来公司的每周注射一次胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂度拉糖肽与阿斯利康的每日注射两次的艾塞那肽相对比 (Diabetes Care 37, 2159–2167; 2014)，之后，礼来公司更新欧盟标签，加入了显著提高的治疗总满意度比较。病人还报告说，他们认为使用度拉糖肽时血糖波动频率更有利，这已经被反映在标签中。

Van der Schueren在会议上指出，病人的反馈仍然只是随机地包括在欧洲评审流程中。CHMP制定的需要修订糖尿病治疗临床研究指南的概念文件目前正在进行公众咨询。虽然监管机构创建这个文件主要是针对糖尿病护理的心血管安全性的变化状况（表 1），它建议考虑病人报告的结果以评估降血糖疗法的好处。

究竟如何在审评过程中使用新的测试还不明朗。是否将包括HbA1c的测试和患者报告的结果分级？新的测试是否决定基准的批准，或代表“软”终点以通知治疗决策的制定而允许更个性化治疗？

“我正在思考的是，美国FDA实际上是否强制要求添加一个新的获益以批准药物？”研讨会的圆桌讨论中，FDA的药物评价和研究中心的药物代谢和内分泌产品部门主任Jean Marc Guettier说。“在治疗中考虑病人的反馈，这一点上我们是开放的，” 他说，补充道，可能不一定需要这些信息才批准，但这可以为病人提供有用的额外的选项。

2012年发布的FDA关于1型糖尿病人工胰腺设备系统开发的指导方针显示了一种可能的方式。他们认为，监管机构在考虑终点的相对价值上可以是灵活的，并指出“药物研发公司可能提出，在特定人群中，%HbA1c方面可接受的增加可能会抵消另一终点上的收益（如低血糖减少）”。如果应用于药物的批准，这些可以打开开发新药物的机会。

FDA将在未来一年内召开进一步会议，继续讨论。

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