与FDA打交道，少说为佳？

从IDE申报的反复失败，感悟到应尽量将对产品的专业认知一次性地讲清楚

多年前，正值FDA大力提倡质量源于设计（QbD）的时候，一位先辈对我讲过如下的故事。一家著名美国药企，积极响应FDA号召，用QbD方式研制和申报新药。不成想，NDA报上去一年半后，却收到了含有100多条问题的FDA回复函。几乎与此同时，同一企业的另一产品，采用的是传统的研制和申报，NDA不到一年就获批了。企业管理层遂做出决定：QbD就此打住。

此故事的启示是，企业向FDA说得越多，科学性越强，FDA问的问题可能也越多，越具体深入。按说，这样做对企业和FDA，都是提高科学认知的好方式。但企业做新药，毕竟是以赚钱而不是科研为目的。任何延误上市的做法，都非企业所愿。其实，类似少说为佳的策略，在企业迎检GMP检查时经常听到。FDA问什么，答什么，说多了可能会招引麻烦。

这周，一位老朋友与我分享了他最近的经历，与上述少说为佳的策略，正相反。

这位朋友在一家美国企业从事医疗器械研制，其产品是用激光手术来治疗眼病。由于事关在研产品，下面的介绍就不讲得太具体了。简要地说，这是一个高风险的III类器械产品，需要向FDA申报IDE做临床试验，就像新药研发需要申请IND做临床试验一样。

企业管理层认为，由于FDA对产品了解不深，IDE的申报材料不要说得太多。结果是：按照这个策略，企业的IDE申报，连续三次失败。前两次的FDA回复函都有四五十页，含几十个问题。第三次只有二十多页，只含五个问题。FDA前后提的这些问题，都是相当专业性的，而且有些本来是可以避免的，如果企业采用的不是少说为佳的策略，而是一开始就将对产品的专业认知尽可能地写入IDE申报。

例如，申报材料含有一例动物实验后异常现象的观察记录，但后面就没有下文了。FDA问：为何没有关于此异常现象的处理报告？后经调查发现，该动物在激光手术后，由于手乱抓的原因，导致了眼损伤。为了不让动物受罪，就让其安乐死了。当事人觉得就应该这样做，就没有进一步做解释和记录。

再例如，申报材料中含有一例动物实验术后眼睛红肿严重的记录，但未给予解释。FDA问，为何没有解释？后经调查发现，由于动物眼组织的尺寸不均一，同样的激光照射强度和时长，对不同动物眼睛的影响可能会很不同。其实，这个情况做实验的当事人是知道的，但没有将解释记录下来，更没有放入注册材料。

上面两个例子，若是企业的研发人员和注册人员，有经验又细心的话，原则上是可以避免的。但下面的例子，就不然了。

FDA问了一个激光照射对眼组织表面空间物质影响的科学问题。这是个相当深入的理论性问题，对激光治疗眼病实际影响不大，文献中也几乎没有报道。但该问题对其它生物组织是有影响的，而且企业内部的激光专家是熟悉这个情况的。但企业在首次回复FDA时，只是简单地说影响不大。没想到，FDA盯着不放，认为企业的回复未讲清科学道理。企业在第二次回复中，详述了科学道理，这才了事。

从上述和更多的例子中，这位朋友的感悟到，与FDA打交道应尽量将对产品的专业认知一次性地讲清楚。当然，这只是一个人、就一个产品、做一种申报（IDE）、与一位FDA审评员打交道的感悟，而且是打交道失败的感悟，未必有代表性，只起参考作用。但这位朋友的另外一些感知，恐怕是有代表性的。那就是，申报IDE的过程，对企业的整个产品团队（包括研发、注册、制造和质量人员），都是宝贵的学习过程。以前，企业上下对法规的重视程度不够，对FDA审评的专业执着缺乏了解。现在可好，学懂法规，不仅是企业的要求，也是很多经理以上管理人员的自愿。