mRNA疫苗副作用！LNP成分或为主要因素

Pfizer-BioNTech和Moderna在SARS-CoV-2疫苗中使用的核苷修饰mRNA-LNP疫苗平台，已在临床前和临床研究中得到广泛研究，其激活 Tfh细胞和产生保护性体液免疫反应方面或超过其他疫苗。

关于副作用，一直有疫苗接种相关副作用高发生率的报道，包括心包炎、心肌炎、神经系统炎症等。虽然临床研究的赞助商等发表数据认为这些副作用与疫苗本身无关，但还是有很多学术机构进行了相关研究。

mRNA疫苗副作用！LNP成分或为主要因素

不同国家mRNA疫苗副作用报道

墨西哥

墨西哥一项前瞻性研究，包括704,003名第一剂接种者的数据，报告了6536例疫苗接种后副作用（adverse events followingimmunization， AEFI），其中65.1%至少有一种神经系统AEFI（非严重的99.6%）。报告了33起严重事件；17例（51.5%）为神经系统副作用（约2.4/10万剂）【1】。

韩国

一所大学医院问卷研究，包括2498名接种Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗的医护人员。每次注射后7天，使用日记卡进行调查。第一剂患者的问卷回复率为75.1% （1876/2498），第二剂患者的问卷回复率为73.8% （1840/2493）。在局部反应中，疼痛是最常见的报告（第一次用药后84.9%，第二次用药后90.4%）。第二次注射后，2人因严重局部疼痛来到急诊室，但未住院或皮肤坏死。在全身反应中，疲劳最常见（第一次给药后52.8%，第二次给药后77.0%），其次是肌痛（49.0%和76.1%）、头痛（28.7%和59.2%）、寒战（16.7%和54.0%）和关节痛（11.4%和39.2%）。第一剂0.2%和第二剂0.7%的疫苗接种者发生了一个或多个严重的不良事件。除荨麻疹外，第二次剂接种后报告的不良事件多于第一剂【2】。

捷克

捷克一项针对医护人员接种Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗副作用的研究，结果：注射部位疼痛（89.8%）、疲劳（62.2%）、头痛（45.6%）、肌肉疼痛（37.1%）和寒战（33.9%）是最常见的副作用。所有一般副作用在≤43岁组中更为普遍，其持续时间主要为接种后1天（45.1%）或3天（35.8%）【4】。

意大利

意大利中部医疗机构员工接种Pfizer-BioNTech疫苗调查，340人（61.5%为女性；平均年龄49岁）参与了研究。第一剂接种后279例（82%）报告了不良事件，第二剂接种后281例（82.6%）报告了不良事件。轻度反应为主（80.9%和80.3%），其次为中度反应（11.8%和37.1%）和重度反应（3.8%和4.7%）。不良事件与已经描述为非常常见的事件相同（81.8%和80.6%），大多数不良事件是轻微的，与女性和年轻相关【5】。

mRNA疫苗副作用！LNP成分或为主要因素

不良反应机制研究

Pfizer-BioNTech和Moderna疫苗的mRNA成分经过核苷修饰，以减少潜在的先天免疫识别。选择LNP作为载体，以保护mRNA免受降解，并帮助细胞内递送和核内体逃逸。LNPs由磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质和阳离子或可电离脂质的混合物组成。磷脂和胆固醇具有稳定结构的作用，而聚乙二醇化延长半衰期。

阳离子/可电离脂质可帮助mRNA从核内体到细胞质进行翻译。可电离脂质的开发是为了降低一些永久带电荷的阳离子脂质的高炎症和细胞毒性作用。一项临床前研究表明，核苷修饰的mRNA与Acuitas公司的可离子脂质的LNPs复合物具有辅助活性。然而，这些LNPs的潜在促炎症性质尚未被评估。

美国托马斯杰斐逊大学微生物与免疫系的临床前研究，发现使用LNPs进行小鼠的皮内、肌内或鼻内递送会触发炎症，其特征是白细胞浸润、不同炎症途径的激活和各种炎症因子和趋化因子的分泌。

电离脂质与炎症发生高度相关【8】，炎症细胞因子IL-1β和IL-6参与其中。

第一剂和第二剂炎症副作用机制

在SARS-CoV-2疫苗的第一剂接种中观察到的副作用可能与LNPs的炎症特性有关。LNPs激活不同的炎症途径，这将导致炎症细胞因子的产生，如IL-1和IL-6，可以启动和维持局部和全身炎症和副作用。

上图虚线表示LNPs也可能扩散到身体的任何器官，包括中枢神经系统（下丘脑），在那里它们可能直接诱发副作用。聚乙二醇被广泛用于食品和药物添加剂，我们很多人会产生聚乙二醇抗体。因此，LNPs的聚乙二醇化脂质可以诱导人体内具有预先存在的PEG特异性抗体产生补体激活相关的假性过敏(CARPA)。

人类在第二次注射时往往会出现更严重的副作用，可能是由多种原因引起。首先，针对LNPs的先天免疫记忆可能在第一次接种疫苗后形成，这可能导致第二次接种疫苗时更强烈的炎症反应。其次，在第一次接种后，针对mRNA编码的病毒蛋白形成适应性免疫反应。因此，表达病毒蛋白衍生肽或蛋白本身的细胞（红色形状）可以分别成为CD8+T或NK细胞介导的杀伤(ADCC)的靶点。由于LNPs可以扩散到全身，通过mRNA转染任何细胞，而且mRNA也可以通过细胞外囊泡进一步分布，因而损失的靶细胞群体可能是庞大和多样化的。

总结

mRNA疫苗副作用发生率在80-90%，虽然绝大部分是常见的低级别副作用，但是中重度副作用也达到了10%左右。来自于学术机构的研究显示，副作用多数来自于LNP的成分，比如PEG、电离脂质等，天然免疫和适应性免疫都参与其中。

主要参考文献

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Miguel García-Grimshaw et al，Neurologic adverse events among 704,003 first-dose recipients of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in Mexico: A nationwide descriptive study，Clin Immunol . 2021 Aug;229:108786.
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Riad A, Pokorná A,Attia S, Klugarová J, Koščík M, Klugar M. Prevalence of COVID-19 vaccine side effects among healthcare workers in the Czech Republic. J Clin Med2021;10:1428
Giancarlo Ripabelli et al，Active Surveillance of Adverse Events in Healthcare Workers Recipients After Vaccination with COVID-19 BNT162b2 Vaccine (Pfizer-BioNTech,Comirnaty): A Cross-Sectional Study，J Community Health. 2021 Oct 9;1-15
Mohamad-Gabriel Alameh et al, Messenger RNA-Based Vaccines Against Infectious Diseases, CurrTop Microbiol Immunol 2020 Apr 17. doi: 10.1007/82_2020_202.
Pardi, N., Hogan,M.J., Naradikian, M.S., Parkhouse, K., Cain, D.W., Jones, L., Moody, M.A.,Verkerke, H.P., Myles, A., Willis, E., et al. (2018a). Nucleoside-modified mRNA vaccines induce potent T follicular helper and germinal center B cell responses.J. Exp. Med. 215, 1571– 1588
Ndeupen, S., Qin, Z., Jacobsen, S., Bouteau, A., Estanbouli, H.,Igyártó, B.Z., The mRNA-LNP platform’s lipid nanoparticle component used inpreclinical vaccine studies is highly inflammatory, ISCIENCE (2021),