逆向制胜：GLP-1R拮抗剂填补PBH临床空白
Avexitide是一款全球首创的GLP-1R拮抗剂。如果说GLP-1R激动剂（如司美格鲁肽、替尔泊肽）是通过模拟天然GLP-1激素、激活受体来”踩油门”，促进胰岛素分泌、抑制食欲、降低血糖。那么Avexitide做的就是”踩刹车”。它通过与GLP-1R高亲和力结合，物理性地阻断天然GLP-1与受体的结合，从而抑制受体活性，减少胰腺β细胞分泌胰岛素，稳定血糖、防止其过低。
这种“逆向思维”的用武之地，指向了减重手术后的低血糖症（PBH）。PBH是胃旁路手术等减重手术的一种罕见但严重的并发症。减重手术后，肠道解剖结构发生改变，导致餐后GLP-1激素水平异常升高，过度刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，使血糖在餐后2至4小时内迅速跌入危险区间。患者可能出现认知功能障碍、癫痫发作，甚至丧失意识。
LUCIDITY III期临床试验的结果验证了这一机制逻辑。研究入组78名接受过Roux-en-Y胃旁路术的PBH成人患者，按3：2随机分配至Avexitide（90 mg，每日一次皮下注射）或安慰剂组。
治疗16周后，Avexitide组2级和3级低血糖事件的复合发生率较安慰剂组降低了55%（p=0.000003），这是一个统计学上极其显著的结果。
试验同时达到了所有次要终点，包括通过自我血糖监测和连续血糖监测测量的2级事件减少，以及独立裁定的3级事件减少。
Avexitide总体耐受性良好，未报告与治疗相关的严重不良事件。药物未引起体重变化，这对于经历过减重手术的患者而言是一个重要的安全性信号。
Amylyx联合首席执行官Justin Klee在电话会议上表示，结果甚至超出了我们的高预期。美国银行证券分析师Jason Gerberry将Avexitide的成功概率上调至90%，目标价提高至39美元。
这令人振奋的数据，给PBH这一长期临床未满足领域带去了希望。
据Amylyx估算，美国约8%（约16万人）的胃袖状切除术或胃绕道手术患者受PBH困扰。然而截至目前，FDA尚未批准任何针对PBH的疗法。医生只能超说明书使用阿卡波糖、二氮嗪等药物，效果有限且缺乏循证依据。
联合首席执行官Justin Klee指出，受试者每周大约发生一次严重的血糖骤降，患者日常面临反复发作的低血糖风险，严重者可能发生意外伤害或危及生命的事件，生活质量受到极大影响。
正是这一巨大的未满足临床需求，赋予了Avexitide明确的市场前景。Stifel分析师指出，PBH的患者规模虽远不及糖尿病或肥胖症，但正因其属于罕见病，竞争极少、定价空间大。即便保守估算，也能撑起一个年销售额超十亿美元的重磅品种。有分析师预测Avexitide的全球峰值销售额可达15亿至18亿美元。Guggenheim则将PBH的市场潜力估测上调至超过100亿美元。
Amylyx计划于2026年底前向FDA提交新药上市申请（NDA）。凭借Avexitide已获得的突破性疗法认定和孤儿药资格，公司预计有望获得优先审评资格，若获批则目标在2027年实现商业化上市。数据公布后，公司迅速启动了5亿美元的公开募股，为商业化生产和市场推广做准备。
一场逆境中的反向抄底
2024年7月，Avexitide的原研企业Eiger BioPharmaceuticals因新冠和肝病项目失败、融资困难而申请破产。而公司破产清算，并不意味着其管线与平台的价值就此化为乌有。
这一年的Amylyx也经历了挫折。其肌萎缩侧索硬化（ALS）药物Relyvrio验证性的III期PHOENIX试验未能达到主要终点和次要终点，公司被迫主动将Relyvrio撤出美国和加拿大市场，并裁员约70%。
在多重挫败与资本寒冬的夹击下，Amylyx却展现出了惊人的逆向思维，在筛选了数百个候选资产后，以3510万美元从Eiger破产拍卖中收购了Avexitide。
彼时，整个行业都在为GLP-1R激动剂的减重神话而瞩目：GLP-1R激动剂斩获2023年《科学》杂志年度科学突破冠军，该领域的三位先驱科学家更是在2024年荣膺被誉为”诺奖风向标”的拉斯克临床医学研究奖。
在GLP-1R激动剂浪潮席卷全球的当下，Amylyx将目光投向同一靶点的“对跖点”，以差异化的战略视野完成了一次精准布局。正如联合CEO Cohen后来所坦言：“我们不想做me-too或me-better，而是想做那些真正没有治疗手段、患者迫切需要的领域。”
GLP-1R拮抗剂的拓荒之旅刚刚启程
正如降糖是GLP-1R激动剂拓荒之旅的起点，PBH也可能只是GLP-1受体拮抗剂的开始。
任何因手术导致GLP-1通路异常激活的场景，都可能成为GLP-1R拮抗剂的潜在应用方向。Cohen表示，公司同样关注其他可能改变人体营养代谢的手术领域，包括胃癌的胃部手术、食管癌的食管手术，以及治疗严重胃食管反流的Nissen胃底折叠术。日本是Avexitide潜在的拓展方向之一，该国胃癌是癌症死亡的首要原因，相关手术数量庞大。
在竞争格局方面，GLP-1R拮抗剂赛道是一片广阔的蓝海市场。MBX Biosciences曾是Avexitide最有力的竞争对手，其GLP-1R拮抗剂候选药物Imapextide（MBX 1416）最大卖点是每周一次的给药频率。然而，根据MBX在2026年5月发布的公告，公司已决定不再将资源投入Imapextide的2b期临床试验，以便将资金和精力集中在其他肥胖症管线项目上。这一决策使Avexitide在GLP-1R拮抗剂领域的领跑地位进一步巩固。
当整个行业都在追逐“下一个司美格鲁肽”时，Avexitide提醒我们：有时候，巨大的机会恰恰藏在与主流相反的对跖点里。
参考资料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-and-modernas-personalized-cancer-vaccine-slows-recurrence-ph-3-trial
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/amylyx-speeds-toward-approval-glp-1-inhibitor-halves-blood-sugar-crashes-ph-3-win
3.https://www.nasdaq.com/articles/amylyx-unveils-350-mln-offering-shares-after-positive-avexitide-phase-3-results
4.其他公开资料
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：yian，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
为好文打赏 支持药时代 共创新未来！ 