全球首款！默沙东口服PCSK9上市

2026年7月16日，默沙东宣布其口服PCSK9抑制剂Enlicitide（商品名：Lipfendra）获FDA批准上市，用于高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）患者降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

Enlicitide的推荐剂量为每日一次，每次口服20mg（1片），应在早晨空腹时服用；片剂需整片吞服，禁止掰开、压碎或咀嚼；服药后至少间隔30分钟，方可进食进水。

在理解Enlicitide的突破之前，有必要先回到故事的原点。

2003年，法国科学家Abifadel et al首次在一个法国家庭中发现了，PCSK9的功能获得性突变，可导致家族性高胆固醇血症，呈单基因显性遗传。

两年后，美国德州大学西南医学中心的达拉斯心脏研究又发现了一个非裔家庭中PCSK9的功能缺失性突变，可显著降低LDL-C和动脉粥样硬化风险。

一系列发现，让PCSK9靶点进入行业视野。外加，PCSK9是分泌蛋白，人类遗传学证据很强，作用机理基本清晰，各大药企争相涌入布局。

最直接的策略是开发PCSK9单克隆抗体。2015年，再生元/赛诺菲的Praluent（阿利西尤单抗）和安进的Repatha（依洛尤单抗）先后获批。尽管两药疗效确切，显著降低LDL-C，但鉴于价格昂贵、注射给药的不便，让两款曾被寄予厚望的“重磅炸弹”始终未能引爆预期市场，双方还因专利纠纷缠斗多年。

另一条路径是siRNA。诺华通过97亿美元收购获得的Inclisiran（Leqvio），利用GalNAc偶联技术靶向肝细胞降解PCSK9 mRNA，每半年皮下注射一次即可维持疗效。其2025年全球销售额达到11.98亿美元，验证了靶点的商业价值，但仍未解决注射的门槛。

那么，口服小分子呢？

从PCSK9 靶标的提出，许多大药企都尝试过从化合物库中筛选PCSK9小分子抑制剂，默沙东也不例外。

然而，PCSK9与LDLR的结合界面大而平坦，没有传统小分子赖以嵌入的疏水“口袋”。默沙东先后尝试多种筛选策略，最终只找到一个结合在变构位点上的弱活性分子，Ki仅为10 μM。团队硬是用蛋白熔点升高来优化分子，将亲和力推至nM级别，甚至做到细胞渗透。遗憾的是，始终看不到任何生物学活性。小分子变构抑制剂路线最终被放弃。

当小分子走到尽头，默沙东选择了一条少有人走的路：大环肽。

当时的逻辑很清晰：既然小分子打不中，抗体又太大无法口服，那就找一个“中间态”：比小分子大一些、比抗体小得多的环肽。恰好，当时默沙东正与擅长mRNA展示肽技术的RA Pharma商讨合作，PCSK9顺理成章成为首选靶点。

mRNA展示技术是筛选环肽最强大的工具之一。它在离体条件下模拟蛋白质生物合成过程，将每一个环肽分子与其编码mRNA共价连接，经过多轮“筛选—扩增—再合成”的体外进化，从海量序列库中富集出高亲和力分子。

研发团队历经多轮筛选，初步获得12氨基酸的环肽苗头分子，虽具备靶点结合能力，但亲和力、成药性、口服利用率均无法满足临床需求。先导优化阶段，默沙东将12个氨基酸环肽精简为8个，同时引入D-氨基酸、α-甲基化、N-甲基化等修饰增强代谢稳定性。

最终诞生的Enlicitide，三环大环肽分子，分子量约1612，完美折中了小分子与大分子药物的优势，体内很难清除，主要依靠肾脏代谢，临床中耐受性表现良好。

剂型突破，疗效如何？

Enlicitide的获批基于两项关键的III期临床试验：CORALreef Lipids和CORALreef HeFH。

在覆盖2909名已接受最大耐受剂量他汀治疗的原发性高胆固醇血症患者的CORALreef Lipids研究中，Enlicitide治疗24周后LDL-C较安慰剂组显著降低55.8%，事后分析降幅更是达到59.7%；非HDL-C、载脂蛋白 B（ApoB）分别降低53.4%和50.3%，Lp(a) 也下降28.2%（均 p < 0.001）。

更直观的是达标率：70.3%的患者达成了LDL-C<70mg/dL且降幅≥50%的严格目标，而安慰剂组仅约1%。

在专门针对遗传性难治人群的CORALreef HeFH研究中，Enlicitide同样给出了24周LDL-C降低59.4%、52周仍维持61.5%降幅的答案，非HDL-C、ApoB等指标同步改善，不良反应主要表现为腹泻和头晕，停药率与安慰剂相似。

若将这一数据置于历史坐标中，Repatha在FOURIER试验中LDL-C降幅约59%，赛诺菲Praluent约为55%~62%。

Enlicitide以一片口服药，实现了与注射型抗体几乎平权的降脂强度。

定价策略进一步放大了临床优势。

Enlicitide的策略近乎降维打击：定价315美元/月（年费约3780美元），约为注射型PCSK9单抗的一半。

每日一片口服，叠加半价优势，直指那注射剂十年未曾撬动的庞大存量患者。摩根大通已将其峰值营收预测调至42亿美元，RBC更是喊出50亿美元。

在中国市场，信达、康方、君实、恒瑞四款国产PCSK9注射剂已获批，口服赛道暂无竞品，默沙东在中国已递交上市申请，一旦获批，现有格局势必重写。

然而，降脂药的终极价值定然不止于降脂，应在于能否真实降低心梗与卒中风险。

目前，Enlicitide仅基于“降低 LDL-C”获批，尚无心血管结局研究（CVOT）的硬终点背书。

对此，默沙东早有准备，其心血管结局研究CORALreef Outcomes计划纳入逾14500名患者，预计2029年底方能揭盲。该研究的成败，将直接决定Enlicitide的临床定位。

参考资料：

1.https://www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-first-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/

2.默沙东口服PCSK9环肽抑制剂的前世今生（药渡）

3.吕晓希：PCSK9抑制剂的前世今生（心关注）

4.全球首个口服 PCSK9 抑制剂获批！每日一片，LDL-C 降幅近 60%（丁香园）

5.其他公开资料

本篇文章来源于微信公众号: 药时代