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在今年的第58届美国肾脏病学会（ASN）年会与第22届全球心血管临床专家学者论坛（CVCT）上，一项源自中国的在研口服抗炎代谢调节剂HTD1801所展示的肾脏保护数据，引起了行业高度关注。
基于两项Ⅲ期T2DM研究汇总分析发现：HTD1801在兼顾患者综合代谢获益与高安全性的基础上，能够有效改善患者肾小球滤过率（eGFR），令不同亚组患者的eGFR水平都趋于正常化。这一发现意义非凡，相对于目前“仅能延缓肾功能下降”的治疗范式，HTD1801的临床证据为逆转早期肾功能损伤提供了令人振奋的可能性，有可能成为首款实现肾功能实质性改善甚至部分逆转的中国原创新药。
这种肾脏保护作用，正是源于HTD1801对心血管–肾脏–代谢（CKM）核心病理的系统性干预，也预示着其在CKM多个维度上的综合获益潜力。
源于天然的FIC
“17世纪，西班牙殖民者从金鸡纳树皮中分离出奎宁。此后300多年，屠呦呦团队用乙醚低温萃取法提纯出青蒿素。我相信，很多疾病的新疗法可以从天然产物中寻找答案。” 君圣泰医药创始人刘利平如此阐释HTD1801的研发逻辑。
将用药历史悠久的小檗碱与熊去氧胆酸通过离子键结合，君圣泰医药成功开发出全球首个AMPK/NLRP3双靶点调节剂HTD1801。
这一创新设计产生了令人惊喜的协同效应：HTD1801既能激活细胞能量调控中枢AMPK，又可抑制炎症关键开关NLRP3，在机制层面实现了对代谢紊乱与慢性炎症的双重干预，为复杂的CKM综合征提供了“一药多效”的系统性治疗可能。
AMPK是维持细胞能量代谢平衡的核心调节因子。胰岛素抵抗是人体多种慢病的基石驱动因素之一，而在胰岛素抵抗状态的细胞中，可明显观察到AMPK磷酸化水平下降，提示其处在功能抑制状态，影响机体代谢平衡。HTD1801通过激活AMPK，可同时促进葡萄糖摄取与利用、抑制肝脏糖异生、加速脂肪酸氧化并减少脂质合成，从而全面改善糖脂代谢异常。此外，AMPK的激活还能抑制mTOR通路、增强细胞自噬，并协同抑制NLRP3炎症小体的活化，从而减轻组织慢性炎症。
另一方面，慢性低度炎症是多种CKM慢病中诱发机体受损的关键推手之一，也往往和胰岛素抵抗存在相互影响、推动恶化循环的关系。HTD1801可直接抑制NLRP3通路，有效阻断炎症级联反应，缓解脂肪组织、肝脏及肌肉的慢性炎症状态，进一步纠正CKM慢病的核心病理生理紊乱。这种“代谢‑炎症”双通路协同作用的机制，与CKM综合征多系统交互的复杂病理特点高度契合。
“一药多效”的完美契合![]()
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2023年10月，美国心脏协会（AHA）正式提出“CKM综合征”的概念，将其定义为由肥胖、糖尿病、慢性肾脏病和心血管疾病相互交织、共同驱动的全身性健康紊乱。这并非单一疾病的简单叠加，而是代谢异常、器官损伤与功能障碍之间形成的恶性循环。
流行病学数据显示，在美国成年人中，近90%至少符合CKM综合征1期或更高阶段的诊断标准，其中约15%已进展至晚期，凸显其广泛的疾病负担与严峻的临床挑战。
HTD1801的问世，正处于CKM综合征治疗范式转型的关键阶段。其“一药多效”的作用机制，高度契合CKM综合征多病共存、病理交织的复杂特征。
近年来多项临床研究一致证实，HTD1801能从根源上干预“代谢紊乱–慢性炎症–多器官损伤”这一恶性循环，在血糖控制、血脂调节、炎症抑制、心血管风险降低、肝肾保护及体重管理等多个关键维度，展现出协同增效的综合治疗优势。
HTD1801具有显著的降糖疗效。血糖水平是体现机体代谢健康情况的重要指标。而糖化血红蛋白（HbA1c，单位%）是评估糖尿病患者长期血糖控制的金标准。
SYMPHONY 1（单药治疗）与SYMPHONY 2（联合二甲双胍）两项Ⅲ期研究显示，治疗24周后：
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HTD1801单药治疗可使糖化血红蛋白（HbA1c，单位%）下降约1.3%（基线≥8.5%的重度患者降幅达约1.5%），
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联合二甲双胍治疗可使HbA1c下降约1.2%（重度患者下降约1.6%）。
值得一提的是，降糖药物的疗效持续问题一直是临床实操中未能充分解决的挑战。III期研究的随访结果显示，无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗，接受HTD1801治疗52周后，患者的HbA1c仍较基线降幅仍然维持稳定。
这些结果表明，HTD1801不仅降糖效果显著，且具有持久的疗效维持能力，尤其对重症人群展现出更佳的疗效。
HTD1801并非简单的降糖，而是“糖脂同降”。临床研究结果显示，HTD1801不仅显著降低餐后血糖及空腹血糖，还可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）等血脂指标。
此外，HTD1801还可阻断促炎因子的释放，从源头改善炎症微环境，为患者带来心血管保护与延缓疾病进展的潜力。研究显示，HTD1801可降低γ-谷氨酰转移酶（GGT）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症指标，模型预测显示HTD1801可显著降低10年冠心病发病风险，有望降低多项心血管代谢风险。
尤为关键的是，HTD1801对肾功能呈现出“智能调节”效应，有望成为首款实现肾功能实质性改善甚至部分逆转的中国原创新药。
基于SYMPHONY 1 & 2的汇总分析结果显示：
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在基线eGFR 60–90mL/min/1.73m²的轻度肾功能损害患者中，eGFR斜率转为正值，提示肾功能趋向改善；
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而在基线eGFR≥120mL/min/1.73m²的高滤过人群中，eGFR则向生理正常范围下降。
这一独特的双向调节效应，提示HTD1801具有为肾损伤患者带来肾脏功能恢复的巨大潜力，并可能有机会突破现有疗法仅能延缓肾功能损失的局限性。
为进一步验证HTD1801在CKM管理中的临床价值，君圣泰医药在T2DM患者中开展了一项头对头III期HARMONY临床研究，直接对标当前一线标准治疗药物达格列净，后者年销售额超七十亿美元。
结果显示，HTD1801达成主要终点，在和达格列净的头对头比较中，在多项心血管代谢相关的关键指标上展现出优效性，证实其在降糖疗效与综合获益方面具备超越现有主流药物的潜力。
在主要终点上，治疗24周后，
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HTD1801组HbA1c下降1.12%，优于达格列净组的0.93%（P<0.001）。
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同时，在血糖改善方面，相比达格列净组，HTD1801组有更多患者实现HbA1c＜7.0%的血糖控制目标。
此外，HTD1801凸显了“糖脂共降”的综合代谢调节能力，在降低LDL-C和non-HDL-C方面显著优于达格列净，且需要新增或强化他汀类治疗的患者比例显著更低。HTD1801还能更显著地降低心血管风险因子脂蛋白(a)的水平。
这一血脂管理优势，与以降糖为主的SGLT2抑制剂单一机制形成区别，展现出更广泛的临床价值，进一步体现了其在降低心血管风险方面的潜在益处。
放眼更广阔的适应症，HTD1801还将获益拓展至代谢相关脂肪性肝炎（MASH）之中。在一项针对MASH的临床2a期研究中，该药可显著降低肝脏脂肪含量，并改善肝脏纤维化与炎症相关的一系列指标。在合并二型糖尿病的MASH患者中，HTD1801能够使肝细胞损伤标志物丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）以及γ-谷氨酰转移酶（GGT）明显下降，具有为脂肪肝患者带来实质性临床获益的潜力。
尤为引人瞩目的是，HTD1801在当前火热的减重领域也展现出其独特且突破性的治疗潜力。在一项针对MASH合并T2DM患者的II期研究中，胰岛素抵抗更严重的患者亚组，在接受18周HTD1801治疗后，平均体重下降达8.0公斤，肝脏脂肪含量相对降低超过40%，且未观察到显著的肌肉流失。
HTD1801的减重机制并非源于单纯的食欲抑制，而是对能量代谢与炎症通路的自然调节，从根源上打破“胰岛素抵抗–糖脂代谢失衡–脂肪沉积–炎症”的恶性循环。这种直接作用于代谢稳态的“治本”特性，赋予其优异的联合治疗潜力。
临床前研究数据显示：HTD1801与GLP-1受体激动剂联用时，仅需低剂量的GLP-1药物即可达到高剂量单药疗法的减重效果，且具有“降脂保肌”的代谢改善优势。这表明，HTD1801有望成为一种更健康的体重管理策略。
HTD1801多维构筑核心竞争力
HTD1801作为全球首个同时靶向AMPK/NLRP3的抗炎代谢调节剂，其竞争优势不仅体现在卓越的临床疗效，更根植于其独特的分子设计、领先的开发节奏以及坚实的全球知识产权布局。
HTD1801天生具备的多重机制优势转化为了显著的安全性特征。这主要归功于其创新的分子结构：HTD1801通过离子键将天然活性成分小檗碱与熊去氧胆酸结合，在优化两者水溶性与亲脂性平衡的同时，还实现了两者的同步释放。这一结构优势不仅增强了AMPK与NLRP3通路的协同作用，也显著提升了整体安全性与耐受性。
在临床开发方面，君圣泰已建立起明显的先发优势。公司计划于2025年底将HTD1801针对T2DM适应症的开发推进入新药上市申请（NDA）阶段，有望为患者提供基于中国原创的全新治疗选择。此外，HTD1801已获得美国FDA授予的两项快速通道资格和一项孤儿药认定，为其全球注册提供了有力支持。
在知识产权方面，HTD1801亦构成了长期竞争力的基石。其核心化合物专利保护期可延续至2040年，覆盖中、美、欧等全球15个国家/地区；而针对肾病等新适应症的用途专利最短可延长至2045年。这一全面且长周期的专利体系，不仅为药物商业化奠定了坚实基础，也为后续适应症拓展与联合治疗开发预留了充足空间。
结语
HTD1801凭借其“一药多效”的综合获益与对CKM综合征的系统干预理念高度契合，有望成为该领域首个真正意义上的多系统整合治疗新药。
在全球慢病负担日益沉重的当下，这款源于中国智慧的全球首创新药，不仅恰逢其时，更承载着重新定义代谢性疾病治疗范式的巨大潜力与使命。
参考资料：
[1] Ndumele C E, Neeland I J, Tuttle K R, et al. Circulation, 2023, 148(20): 1636-1664.
[2] Aggarwal R, Ostrominski J W, Vaduganathan M. JAMA, 2024, 331(21): 1858.
[3]君圣泰官方公布
封面图及摘要图来源：即梦AI
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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