“疯狂的猴子”时代终结？FDA新指南大幅削减或取消单抗猴子毒理测试

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美国FDA于2025年12月2日发布了一项重要的行业指南草案《单克隆抗体：精简非临床安全性研究指南》，旨在为单特异性单克隆抗体的非临床安全性评估实施精简化的方法，核心目标是减少或取消对非人灵长类动物（NHPs）进行的为期六个月的毒性测试。

此举与10天前美国疾病控制与预防中心（CDC）要求科研机构在年底前终止所有灵长类动物研究的政策高度协同。

FDA局长Marty Makary博士表示，此项改革是落实其“消除药物评估中动物测试要求路线图”的关键一步，不仅体现了对现代科学进步的响应，也有望加速创新疗法上市进程、降低研发成本，并可能间接减轻患者用药负担。他强调：“当代科学技术已为我们提供了更高效、更人道的药物安全性评估手段。”

即将退休的药品审评与研究中心（CDER）主任Richard Pazdur博士亦指出，通过整合基于知识的风险评估，监管机构能够在维持严格安全标准的同时，对药物做出更精准、更高效的决策。

该指南适用于靶向单一分子的单特异性抗体开发项目。鉴于单克隆抗体具有大分子量、组织分布有限、靶点高特异性以及主要通过蛋白水解而非肝脏代谢等特点，其脱靶毒性风险通常较低。因此，深入理解靶点的生物学功能及其在人体中的表达谱，已成为单抗领域支持临床安全性评估的关键科学依据。

基于此，指南建议，对于评估单特异性抗体慢性给药的毒性，通常不需要在非啮齿类动物（如NHPs、狗和小型猪）中进行超过3个月的研究。这种精简策略与FDA的3R原则（替代、减少、优化）高度一致，尤其能避免不必要的非人灵长类动物的使用。

值得注意的是，若将非啮齿类动物的毒理学研究周期缩短至3个月以内，申办方必须辅以“证据权重”（WoE）——即综合靶点表达数据、药理作用机制、已有同类药物安全性信息等多维度证据，系统论证缩短研究周期的合理性。

长远来看，减少动物实验不仅具有显著的伦理意义，也带来可观的经济效益。一个典型的单抗非临床开发项目可能需使用超过100只非人灵长类动物（通常为食蟹猴或恒河猴）。

而近年来，实验用猴价格持续飙升——从2018年的约1万元人民币/只，涨至2022年的15万元，被业内戏称为“疯狂的猴子”。这种“劳猴伤财”的现状，加之动物模型在预测人体反应方面的局限性，早已引发科学界对传统毒理学范式的广泛质疑。

FDA鼓励申办方在与审评部门的会议（如Type B会议）中，积极探讨采用新方法学（NAMs）包括类器官、微生理系统、计算毒理学和体外免疫毒性平台等，作为动物实验的替代或补充方案。

未来，FDA计划继续与美国国立卫生研究院（NIH）、跨部门替代方法验证协调委员会（ICCVAM）及其他国际监管机构合作，推动NAMs在各类治疗领域的验证与标准化应用。

行业内的合同研究组织（CRO）如查尔斯河实验室对指南表示欢迎，认为在单抗领域，数十年积累的丰富非临床与临床数据已为精简策略提供了坚实基础，使行业能够更自信地推进3R原则的实践。

然而，该指南并非普适。其明确不适用于多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）或由肿瘤学疾病办公室（OOD）负责审评的适应症。

对此，生物医学研究全国协会（NABR）虽肯定FDA对3R原则的承诺，但也发出警示：针对艾滋病、罕见癌症及自身免疫性疾病等复杂适应症的抗体药物，现有非临床数据可能尚不足以支撑取消长期动物研究，超过3个月的毒理学评估仍具必要性。

参考资料：

1.https://www.fda.gov/media/189920/download

2.CDC将终止所有猴子研究！

3.「行业大地震」？「天价猴子」要不香了？美国参议院一致通过「终止动物试验授权」的「FDA现代化法案」

4.其他公开资料

图片来源：药时代

本篇文章来源于微信公众号: 药时代