CAR-T联手iPSC—更高效、更经济、更安全的治疗时代正在来临

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今年5月，Century Therapeutics在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）的年会议上报告了其开发的一款无饲养层培育、可扩增的、iPSC衍生的通用型CAR-T细胞疗法的最新研究成果，实验显示其细胞扩增能力与肿瘤控制能力可与原代健康供体T细胞相媲美。

▲会议摘要（图片来源：Century官网）

iPSC（诱导多能干细胞）经过CD19 CAR和抗排斥编辑的设计，旨在抵御细胞和体液的免疫反应。通过选择一个完全表征的克隆，并使用新工艺进行分化，从而生成CD4+和CD8+T细胞的细胞混合群。对这一分化过程不同阶段的细胞进行scRNA-seq分析证实：这些细胞遵循与正常胸腺细胞相匹配的轨迹。在体外肿瘤刺激下，这些iPSCCAR-T细胞表现出抗原依赖性细胞毒性（ADCC）、可以增殖，并产生细胞因子，包括IL-2。

在无需外源性细胞因子或细胞因子工程化改造的情况下，根据NALM6肿瘤模型显示，单次输注iPSCCAR-T细胞具有肿瘤抑制的效果。更为可观的是，在体内模型中，iPSCCAR-T细胞在外周血中持续存在至少21天，并浸润到骨髓中。当肿瘤再次被激发时，会对肿瘤细胞进行攻击并增殖。通过对照，iPSCCAR-T细胞在体内的扩增能力与肿瘤控制能力可与原代健康供体T细胞相媲美。这些数据为通用型iPSC CAR–T细胞领域的发展提供了阶梯，有望促进研究人员开发出可规模化生产、可及性高的iPSC CAR-T细胞药物，缓解当下CAR-T的“天价”困局。

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iPSC有望斩断CAR-T商业之路上的荆棘

如今，细胞疗法已成为击退癌症的新型利器，最为主流的CAR-T正在免疫疗法领域掀起新革命。然而，目前国内已上市的CAR-T细胞疗法价格都在百万人民币附近徘徊，个性化定制的制备方式限制了CAR-T细胞的批量生产，“天价”成为CAR-T商品化之路上的荆棘，也刺痛了患者治疗的希望。而同种异体通用型CAR-T有望让患者以更经济高效的方式获得治疗，但免疫排斥反应仍是悬在通用型CAR-T头顶上的达摩克利斯之剑，更高效、更经济、更安全的设计刻不容缓。

iPSCs提供了一个理想的研究方向，有望斩断CAR-T商业之路上的荆棘。由于这些细胞具有无限的增殖能力和向多种成体细胞分化的能力，可以被定向诱导分化为特定的免疫细胞，如T细胞和NK细胞。与传统的免疫细胞疗法相比，iPSC衍生的免疫细胞具有来源广泛、可大规模生产、低免疫排斥风险、无伦理与法律争议等优点。而且，iPSC细胞的扩增和分化潜力不受多次基因编辑的影响，具有应用于开发通用型CAR-T疗法的潜力。科学家们可以通过基因工程技术精确地修改这些细胞的基因，以提高其疗效和安全性。

以京都大学的Shin Kaneko教授团队为例，他们已成功利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，将iPSC细胞上导致免疫排斥的HLA基因敲除，同时导入CAR基因，得到无排斥的通用型iPSC（U-iPSC），U-iPSC分化得到的CAR-T细胞避免了宿主免疫排斥，而且相比于没有经过基因编辑的细胞能显示出更强的抗癌效果。

▲图片来源：Nature官网

iPSC CAR-T适应症在逐步扩展

近年来，随着iPSC研究技术的不断深化，与CAR-T一样，iPSC CAR-T的应用范围也不再局限于肿瘤治疗领域，并在自免相关疾病的治疗上取得了初步成果。这验证了iPSC在诸多适应症类型中均具有广阔的治疗前景，在降低研发成本的同时，能丰富细胞治疗的赛道，为商业化发展开辟更多的蓝海市场。

今年4月，Fate Therapeutics宣布该公司iPSC来源的通用型现货CAR–T细胞疗法FT819获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），包括狼疮性肾炎（LN）。值得一提的是，FT819是美国FDA批准临床的首个iPSC来源的通用型CAR-T疗法，当时获批的适应症为CD19+的恶性B细胞肿瘤。而据公司官方透露，旗下另一款治疗B细胞淋巴瘤的通用型CD19 CAR-iNK 疗法FT522也将其适应症扩展到自免领域。

▲FT819管线进展（图片来源：Fate官网）

FT819除了具有较为广泛的适应症外，其安全性也得到了突破性的升级。FT819通过基因工程改造，确保了T细胞表面的T细胞受体（TCR）被完全去除，从而可大大降低发生GvHD的风险。此外，它富含具有记忆表型特征的CD8αβ⁺T 细胞，且此类细胞呈现高 CXCR4分子表达特性，有助于促进T细胞在组织内的有效迁移。

收获橄榄枝，iPSC衍生免疫细胞疗法成新宠

作为干细胞领域的前沿技术，iPSC因其无限增殖的分化潜能与突破性的重编程技术，展现出更高的技术壁垒和更广阔的市场潜力。随着技术的不断突破和临床应用的逐步推进，不少药企嗅到iPSC技术在免疫细胞疗法领域的商业价值后纷纷抛出橄榄枝。

2024年10月，Century宣布完成了对Clade Therapeutics的收购，用于增强其基于iPSC的细胞疗法管线和平台。同时，Century还完成了6000万美元的私募融资以支持其在自身免疫性疾病领域的进一步研发。而早在2022年，Century就与BMS达成30亿美元合作协议，共同开发和商业化四个iPSC衍生的工程化自然杀伤细胞（iNK）和/或T细胞（iT）项目，适应症包括血液瘤和实体瘤。这不难看出，当前Century面对Fate在iPSC CAR-T赛道上的强烈势头，也在积极扩大适应症的布局，在自免蓝海分一杯羹。

2024年11月，Takeda(武田)宣布与Alloy Therapeutics达成战略合作和许可协议，Alloy 将开发武田专有的iPSC衍生的CAR-T细胞平台(iCAR-T)和iPSC衍生的CAR-NK 平台 (iCAR-NK)，以期加速开发关键疗法，治疗实体和血液系统恶性肿瘤。iCAR-T技术具有开发通用型现货细胞疗法的潜力，可提供一流的性能和增强的效力。与自体细胞疗法相比，制造成本显著降低。

回看国内市场，11月，中盛溯源宣布完成了1.5亿元B轮融资首关，资金将用于加速推进中盛溯源在iPSC细胞治疗领域多款临床管线的临床开发，以及后续产品商业化。在此之前，中盛溯源研发的iPSC衍生的NK细胞（iNK）疗法NCR-300成为国内首个获得临床批准的iPSC-NK细胞疗法。该技术的进展给资本市场带去了振奋的信心，强有力的资金支持也将大力推进国内细胞治疗领域的发展。

敢为人先，iPSC国内市场充满机遇

在iPSC衍生免疫细胞疗法的赛道上，我国的企业丝毫不弱于全球其他国家的发展技术，并有其独特之处，敢为人先。中盛溯源、启函生物等iPSC头部企业更偏爱iPSC-CAR-NK、iPSC-NK，这或许是因为与生成T细胞相比，NK细胞分化方案更成熟，具有更高安全性。而赛元生物则另辟蹊径，基于iPSC分化获得的表达CAR的巨噬细胞，打造出了国内首个iCAR-M候选药物SY001，正在开展针对实体瘤的探索性临床试验。创新的研究总能与机遇撞个满怀，广阔的蓝海市场正向中国企业伸出双臂。

▲全球范围内，进入临床阶段的iPSC免疫细胞疗法

信息来源：根据公开资料整理

写在最后

当然，相较于走上商业化进程的细胞疗法而言，iPSC衍生免疫细胞疗法的开发还处于筚路蓝缕的摸索阶段，如何确保iPSC在体外的大量扩增、定向分化诱导的稳定性，如何保证生成的T细胞能够与天然T细胞具有相媲美的抗肿瘤潜力，如何减少未分化的iPSC导致恶性转化的致癌风险等等还需进一步研究。iCAR-T、iCAR-NK、iCAR-M谁能逐出胜负犹未可知。充满挑战也将意味着充满机遇，相信iPSC衍生免疫细胞疗法一鸣惊人的未来不会太久，“天价”药物将有更多机会飞入寻常百姓家，更高效、更经济、更安全的治疗时代正在来临。