大圣道：“我的手段多哩！我有七十二般变化，万劫不老长生。会驾筋斗云，一纵十万八千里。如何坐不得天位？”
佛祖道：“我与你打个赌赛：你若有本事，一筋斗打出我这右手掌中，算你赢；若不能打出手掌，你还下界为妖，再修几劫，却来争吵。”
孙悟空被压山下五百年，而人类在阿尔兹海默症座“五指山”下，也已困顿了百年之久。这样一个机制成谜，药物研发靠“靶点假说”的世纪难题，引无数药企竞折腰。
这不是FDA第一次抗压了，61年前那次事件，FDA的表现可谓是“上帝之光”。
1960年，反应停在美国申请上市，当时该药已经在全球被广泛运用，市场和民间呼声很大，但是FDA经过了对申报材料进行的慎重审核，做出了拒绝的决定，舆论一时哗然。事后回看，FDA那次抗压决定，直接让他们成为了“行业金标准”。无数新药研发的阶段性终极目标都是获FDA批准上市。因此，我们相信，FDA的决定始终都值得一份信任。
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并没有确凿的试验数据支撑Aducanumab的有效性，两项设计几乎相同的试验自相矛盾，偶然性极大，FDA专家委员会压倒性反对。获批之后已知有两位委员会成员愤而辞职，不愿身陷“FDA这个大染缸”中。
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“Aβ”假说本身争议就很大，此前已经有多项试验和药物折戟在此，有的药物也达到了显著降低淀粉样蛋白的效果，但对患者的治疗获益仍达不到统计学意义。
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渤健此次药物上市之路“绯闻”太多，无论是使用“复活卡”救回了一个三期临床，还是渤健与FDA在此之外展开的合作，都让这次获批充满了“政治味道”。
“专家一致反对”、“史无前例的批准标准”、“破坏了监管流程”、“无视科学规律”、“让后来者可以效仿的奇妙操作”。。。反方的声音极大，而且有理有据，那么我们再看看正方。
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“Aducanumab”是目前“Aβ”靶点里效果最好的领头羊，而该领域又已经18年毫无寸进，若拒绝申请，未来恐怕不会再有人对阿尔兹海默症治疗药物抱有信心。
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试验结果并非完全自相矛盾，经对入组人群的再划分和详细的分析，可以得出清除淀粉样蛋白与剂量呈正相关的结论，结论是可靠的。
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患者声音！
阿尔兹海默症药物开发的大背景是极其强烈（甚至可能是史无前例）的临床需求，这是一个破坏性极大的疾病，甚至成为了一个社会问题。患者曾经，或智慧过人、或聪明伶俐、或杀伐果断、或温文尔雅，在罹患此病后，其往日风姿都将不复存在，病坐床前，亲人不识，自理困难，失去尊严。
（来源：关注认知障碍的纪录观察类公益节目《忘不了餐厅》）
代表了620万美国病患及家属的社会组织向FDA表示：“我们需要这样一款药物，它是这些年来，第一个达到FDA考虑程度的药物”。
一款药物，是否应该得到批准，病人的诉求永远是最重要的考量标准之一！
当然，两方的声音再怎么大，最终作出决定的都是FDA。
FDA定量药理学审评室主任王亚宁博士的看法是：“今天绝对是定量药理学整个领域值得铭记的一天，所有主要FDA审评科学家都是定量药理学专家，包括临床审评员（以前的定量药理组长），临床药理审评员（以前的定量药理审评员），还有另外两名定量药理审评员分担大量的审评任务，一名定量药理组长，还有定量药理副主任朱浩和我，一共7名定量药理成员参与了这个历史性的决策，还有更多的幕后英雄的支持。在企业中期分析后觉得药物无效而终止药物研发，然后反转说其实药物有效，去年专家会全体专家反对批准，统计同事也极力反对批准的严峻形式面前，FDA没有选择是个人都可以选择的轻松决策，让企业再做一个大型三期临床试验，而是对已有数据抽丝剥茧，以最严谨的方法全方位分析，突破传统的只看统计P值的固有思维，并且实实在在把患者的诉求也慎重考虑，最终做出这样的决策。这是我在FDA工作18年以来参与的定量药理审评影响最大的决策，我个人认为这个新药是上百万AD患者及家属的福音。这个经典案例对定量药理学在新药研发和审评中的作用必将产生深远的影响。”
同样是阿尔兹海默症治疗药物，两年前的GV-971获CDE批准上市时，也面临着庞大的质疑声，现在两年过去了，我们是否应该重新审视一下这款具有完全自主知识产权的国产创新药呢？
孙悟空有七十二变、筋斗云，人类在面对阿尔兹海默症的时候，也使了千般手段。单是致病机制，就找到了β淀粉样蛋白假说（Aβ）、Tau蛋白假说、胆碱能损伤假说、神经炎症假说、谷氨酸兴奋毒性假说等。药物靶点更是不计其数，每条机制上都能找到好几种干预策略。而GV-971，则是其中最特别的“筋斗云”。
核心成分是一种海洋寡糖类分子，提取自海藻。此类“提取药物”的代表应该是获得了诺贝尔奖的青蒿素，走上了“药生巅峰”。GV-971也是有这方面潜力的药物，其作用靶点是此前从未有过的肠-脑轴。
全称“菌群-肠-脑轴”，是一种解释人体肠道菌群与大脑之间存在的互相影响的说法，看上去有点玄幻，具体过程比较复杂，简单制作一个图帮助大家理解。
肠道菌群紊乱造成了肠道内毒素增加，同时因为减少了短链脂肪酸导致了肠壁的能量供给减少。失去了能量又有毒性物质攻击，肠道屏障损伤了，毒性物质进入血液循环。
一边，菌群紊乱造成了代谢紊乱（肥胖啥的也来了），长时间代谢紊乱会破坏血脑屏障，在血液循环里的毒性物质就进入了大脑，最终使脑内微环境失衡，引发神经炎症和脑细胞凋亡。
另一边，菌群紊乱会导致肠道和外周的炎症反应，血液中的炎性免疫细胞可以进一步进入大脑，造成脑内的神经炎症，损伤神经元。
结构最精密的大脑被结构最简单的细菌攻破，多米诺骨牌式的连锁反应颇有一种“少了一个马掌钉、丢了一个国家”的感觉。
GV-971通过调节肠道菌群与代谢-抑制外周及神经炎症-同时减少Aβ和Tau沉积/缠结-改善认知障碍，达到治疗阿尔兹海默症的目的。
2019年11月2日，九期一通过优先审评审批程序获得国家药品监督管理局审批上市，“用于轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能”。这次获批是“有条件批准”。
第一、GV-971批准跳步骤了，有个试验的正式报告还没交，不过结果已经出来了，就先给批了，后续三个月内补齐手续。
第二、因为阿尔兹海默症太特殊了，机制不明、药物的安全性有效性仍需进一步观察，但是鉴于庞大的患者需求，且有一个大型的三期临床作为证据。先批了，后续继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。
所以严格来说，GV-971才是自2003年之后第一个获批上市的用于治疗阿尔兹海默症的药物，或许也是历史上第一个用于治疗阿尔兹海默症的疾病修正类药物（之前上市的5款只能缓解症状），只不过还没获得国际上的广泛认可。前文也提到，无数新药研发的阶段性终极目标都是获FDA批准上市。为此，绿谷也在后期进行了一步步的国际化之旅，向欧美申报临床试验。
算是步步为营，有条不紊，试验的名字起的也很有特色——“绿色记忆”。范围涉及了14个国家和地区，包含2046名轻中度阿尔兹海默病患者，其中40%将来自中国。试验的“监护人”是全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（IQVIA，原昆泰）。试验周期相较于此前中国的Ⅲ期研究，从9个月延长到了12个月双盲期（为了看长期效果），随后是6个月开放期，共观察18个月安全和疗效，预计于2025年全部完成。之后开展欧美地区的新药注册上市工作。
此外，GV-971的长期有效性、长期安全性、新适应症和AD发病覆盖全病程的新机制、新理论研究也在同步进行，会在2023年至2025年间陆续公布结果。
对于中国的千万阿尔兹海默症患者来说，有药可用是当务之急，Aducanumab进入中国市场仍有一系列的工作需要进行，即便进入中国市场，进口原研药的价格对患者也是一道难关，依照目前渤健对Aducanumab的定价，患者年均治疗费用约为5.6万美元，以2021年6月10日人民币对美元汇率计算，约为35.7万元人民币。GV-971相对来说要亲民一些，但年治疗费用也要4.3万元人民币。
因为二者机制不同，治疗上很有可能需要联用，那么年治疗费用就要超过40万元人民币，而且与癌症不同，对于一个慢性疾病来说，药物很有可能是需要终身服用的。只能期待着医保局能与药企有一个良好的协商价格，让更多患者用得起药物了。
无论是FDA以“唐僧之手”有条件批准Aducanumab上市，还是CDE给了“筋斗云”一个机会，都是正式掀开了阿尔兹海默症的“五指山”，但是人们距离攻克这个疾病，仍需经历九九八十一难。
统计学家冯胜博士评论道：“回忆一下在多个领域中的第一个药，都有各种各样的问题，获批时都引起了争议。比如艾滋，比如纤维肺，比如最近的新冠/瑞德西韦。就象FAUCCI为瑞德西韦辩护时说的，这是人类对抗新冠武器库中的第一件武器而已。欢迎更多的更好的武器。”
在人工智能领域，有一个词叫“深度学习”。它源自于神经网络的研究，让计算机程序模仿人脑进行分析学习，模仿人脑的机制来解释数据，而这个技术又被称为“黑匣子”，因为科研人员有时候也不能明确为何输入条件A能产生结果B，其中所有的运算过程都藏在了人工智能模仿的神经网络里。
这有些像新药研发人员进行的某些药物研发工作，尤其是像阿尔兹海默症这类疾病的治疗药物。因为致病机制不能明确，或许最后做出的药物可以成功地改善生物标记物，但是患者却依然活在一片混沌中。又或许，正相反，成功地治愈了患者。不管“神药”、“鬼药”，只要能治病救人的，就是好药。
无论最后Aducanumab与GV—971的上市后试验能否成功，我们都应当向这些药物背后的研发人员致敬，Aducanumab在渤健手中历时14年上市，GV-971更是经过了22年的漫漫长路。22年啊！将这款药物比作第一代研发人员的孩子，按年龄算，上市之日都已经大学毕业了，一代人的青春和心血。
而后续更新研发的药物上市，也免不了要踩在前人的肩膀上向上摸索。这是医学进步的方式，也是科学进步的方式，更是人类进步的方式。
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