49亿美元的失败,CD47单抗之殇仍未消解

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

2020年,吉利德以49亿美元收购Fourty Seven,以获取其核心产品Magrolimab。这款被吉利德给予厚望的产品却为它带来无尽的失望,最终以“停止所有CD47血液瘤适应症项目”而宣告基本失败。

对于CD47成药性的怀疑并非近期才出现的风言风语,这个曾被认为存在“成为下一个PD-1”潜力的靶点就未曾从争议泥潭中拔出。
49亿美元的失败,CD47单抗之殇仍未消解

CD47的至暗之年

2023年7月21日,吉利德就已宣布终止CD47单抗莫洛利单抗(Magrolimab)联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)的III期临床ENHANCE失败,这项研究曾在2022年1月被FDA以“非平衡安全性问题”暂停,意味着Magrolimab很有可能存在较大的安全性问题,根据报告可见为重度贫血问题,再次印证靶向CD47的抗体药物普遍存在较为严重的血液毒性。尽管临床试验后续恢复进行,但问题并未解决,并最终招致试验失败。

并非吉利德个例,2023年期间,有多家先一步进入CD47抗体药物研发阶段的药企传来噩耗。

2023年的第一个月,原先专注于CD47靶点开发的明星biotech Arch Oncology宣布终止其在CD47抗体上的研发工作,公司大部分员工离职。Arch Oncology是最早布局CD47靶点的biotech,也是最早在CD47研发之路上碰壁的企业之一,其开发的第一代CD47抗体Ti-061在2017年就因会造成严重的“红细胞凝集”而中道崩殂。

2023年8月10日,凭借CD47管线纳斯达克上市的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白(CD47-SIRPα信号通路的巨噬细胞一端)Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。整家公司转向PD-1 ADC抗体研发。

2023年9月22日,艾伯维已终止与天镜生物就CD47抗体lemzoparlimab的合作协议,该协议在2020年9月3日达成,天镜生物已收到2亿美元预付款和里程碑付款。本次合作终止基于此前艾伯维已经停止相关临床研究的决定作出。

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CD47是否是难以成药靶点?

CD47是最早发现的“别吃我”信号。肿瘤可以通过高表达CD47向巨噬细胞发出“别吃我”信号,阻止先天免疫系统对本该排除的肿瘤发起攻击。如果阻断肿瘤的“别吃我”信号,那么就可以通过人体免疫系统清除肿瘤(如果是阻断巨噬细胞接收“别吃我”信号,就是靶向巨噬细胞上的SIRPα蛋白,也属于阻断CD47-SIRPα信号通路的范畴)。CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达,泛用性极广,一旦成药,则适应症开发拓展潜力巨大,全球大量药企投身于CD47靶向药物的开发之中。

但可惜的是,CD47在红细胞上也高度表达,并且参与红细胞的正常更替,这才是CD47在正常人体中的主要功能。“年轻”的红细胞会高表达CD47以防止巨噬细胞吞噬,而衰老的红细胞上的CD47表达水平则会降低或构象改变,“主动求吞噬”。

这也导致CD47抗体极易脱靶,促使巨噬细胞攻击功能正常的红细胞,引起贫血、溶血等严重不良反应,血液毒性成为了CD47抗体迈不过去的一道槛。第一代CD47药物:Arch Oncdogy的Ti-061、新基的CC-90002以及Surface Oncology的SFR231等,均由于严重的血液毒性而被迫终止开发。

尽管后续包括Magrolimab在内的新一代CD47抗体药物已经想方设法强化了对肿瘤的选择性,甚至不惜牺牲一部分药物效果。

Magrolimab曾是其中的教科书级药物。

这里需要简单回顾一下抗体药物的作用机制:抗体药物对细胞的杀伤力主要来自抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)。
当抗体与靶细胞结合时,其尾部Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来,与免疫细胞的Fc受体结合,触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。
如果来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞,就是ADCC;如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞,就是ADCP。
杀伤效果的强度与抗体Fc端的IgG蛋白亚型有关,最常见的IgG1亚型与免疫细胞Fc受体的结合性最强,而IgG4的结合性就很弱,甚至会抑制过度的免疫反应。因此,选择Fc端为IgG4亚型的抗体,几乎放弃了抗体特有的杀伤力,只依赖“别吃我”信号的调节。
Magrolimab寄希望于牺牲药效,用自断一腕的方式减轻毒副作用。但这也使能单药使用,必须与其他药物联用起到辅助作用。药效和毒性本是天平两端,需要寻求一个精妙的平衡,但难以想象已经做出如此退让,依然不足以使CD47抗体药物拥有充分的安全性。
49亿美元的失败,CD47单抗之殇仍未消解

Magrolimab的转机

尽管吉利德暂时没有放弃Magrolimab在实体瘤方向的后续研发,但至少在现在的理论与实践中,CD47是一个在血液瘤中更有潜力的靶点。
与已经大获成功的PD-(L)1类抗体不同,CD47抗体并不以T细胞作为主要的辅助对象。巨噬细胞在人体各组织中广泛分布,平时处理一些入侵的病原体和衰老或异常的细胞,尽管偶然间产生的肿瘤细胞也包括在内,但巨噬细胞消灭肿瘤细胞的手段非常有限。
在巨噬细胞不“摇人”,也就是唤醒T细胞的前提下,只能凑到问题细胞上慢慢吞噬(ADCP效应)。这导致了尽管阻断”CD47-SIRPα”信号通路后,能够观测到实体瘤的缓解,但是治疗效果并不如治疗分散在人体中的血液瘤明显,所以即便吉利德当初为magrolimab规划了将近20个癌种的适应症,但进展最快的还是血液瘤领域的几个适应症。
并且理论上,由于CD47抗体药物和红细胞具有较强的结合力,在静脉注射的情况下有可能会在进入靶器官前先一步耗竭,导致真正起到药效的剂量变少,也很可能会导致CD47抗体的疗效进一步下降。
如果针对实体瘤的效果不佳,安全性又堪忧,还不能单药使用,很难为这样的药物描绘一个乐观的市场前景。
CD47成药如此之难,必须要引入一些新的办法打开局面。

49亿美元的失败,CD47单抗之殇仍未消解

CD47的下一站
另一类最知名的辅助药物莫过于TIGIT单抗了。TIGIT单抗最特别的地方莫过于失败也失败得不明朗,成功也成功得不明朗,无论成败都有着强烈的不确定性,非常微妙。
此前默沙东有过一个涉及735例、35个癌种的样本分析,对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示,在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。结果无论是默沙东还是罗氏,多家参与TIGIT单抗竞争的药企都把肺癌定为优先开发的适应症,却又纷纷失败,反倒是罗氏的tiragolumab在肝癌方面取得了暂且令人宽慰的数据,不能否认这样的奇迹也会发生在C47抗体药物上。
此外为了在保证安全性的同时维持对肿瘤的杀伤效果,CD47抗体也可以采取双抗技术路线,通过另一半抗体片段带来超额的杀伤。目前依然在研全球一百多条CD47开发管线里,联合的靶点涵盖了PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB……可以说是包罗万象。
先行者的陨落即是对后人的危机警醒,也是一种机会激励。吉利德留出来的空窗可以交给后人填补……

参考资料:

[1]国外「三足鼎立」,国内「遍地开花」,拥挤的CD47赛道,有人坚守,有人退出,风口过后,未来将何去何从?

[2]吉利德这CD47的疗效,咋说没就没了呢…

[3]“CD47单抗”时代落幕了吗?

[4]其他互联网公开资料

 

封面图来源:pixabay

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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