2023年12月21日，Clene发公告称，该公司的肌萎缩侧索硬化症（ALS）候选药物CNM-Au8未通过FDA的加速审批，公司股价也因此暴跌33%。
作为同赛道药物，Amylyx的Relyvrio在2022年3月也遭到FDA专家委员会的4：6反对，理由包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性等问题。不过， 仅历时6个月，在没有任何新数据出炉的情况下，委员会突然以7：2的票比赞成了Relyvrio的上市申请
比较有意思的一点是，业内分析认为，来自渐冻症社群的舆论施压或起到了关键作用。
那么，让我们两极反转一下，如果2022年向FDA递交申请的是Clene的CNM-Au8，是否也能搭上舆论的快车，顺利上市？
换句话说， 如果当一个常年处于药物研发黑洞的领域实现了零的突破，对于那些还在“路上的同行们”来说，究竟是鼓舞更多，还是担忧更多？
双标？
2023年6月26日，Clene 在柳叶刀上公布了CNM-Au8的2期试验结果。主要终点方面，给药组和对照组总和运动单位数量指数（MUNIX）的平均百分比变化未出现显著性差异（P=0.43）；次要终点MUNIX总分变化和用力肺活量（FVC）的变化同样未出现显著性差异。 图片来源：Efficacy and safety of CNM-Au8 in amyotrophic lateral sclerosis (RESCUE-ALS study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and open label extension
不过，Clene 的长期扩展试验数据中，30 mg给药组相较于安慰剂组而言，血浆神经丝轻链 （ NfL ） 从基线到 76 周的治疗下降了 16%（p=0.023）且在 24 周双盲治疗期间，CNM-Au8 与血浆 NfL 相对降低 10% 相关 （p=0.040）。在长期随访期间，这种对 NfL 的影响似乎是持久的。 Clene 还在公告中称，NfL已被证实是神经退行性变相关的血液生物标志物，渤健用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）的药物Tofersen（Qalsody）就是利用了这一替代终点，希望FDA也能够使用NfL这一替代终点来支持CNM-Au8的获批。不过，FDA这次不认为NfL是一张合格的pass卡。
图片来源 ： Clene 官网
Clene 的这一举例确实欠妥。虽然同为ALS领域新药，但Tofersen与CNM-Au8的适应症并不尽相同。那为什么Clene 仍要发这样一个公告呢？一切都有迹可循……舆论。
我们不妨来看一下ALS领域的首款创新药Relyvrio在FDA的获批历程。
2022年3月31日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会经过7个半小时的会议，最终以6：4的投票结果反对Amylyx的Relyvrio上市。FDA统计学家指出，虽然该试验主要终点做出了显著性差异（P=0.03），但用于分析主要终点的统计方法存在不合理（有点致命）。
不过，2022年9月，在Relyvrio未提交任何新试验数据的前提下，专家咨询委员会改变了主意，以7：2通过了该药的上市申请。值得一提的是，在该药的新药上市的听证会上，ALS患者说道：”与其认为你是在保护我，我希望你批准药物，这样我才有活下去的机会”。行业人士分析称，冰桶挑战和ALS患者的舆论是FDA“灵活”批准Relyvrio的重要原因。
舆论 2 ？ 让我们再把时间拉回2023年12月21日，Clene 的新闻稿中，除了强调 NfL对于ALS的重要性外，只提了另外一个点：”给药组长期生存期改善”。 CNM-Au8治疗显示，与最初随机接受CNM-Au8治疗的受试者相比，CNM-Au8治疗的长期全因死亡风险降低了60%（P=0.017）。
图片来源：Clene 官网
不好说 Clene 如此安排此次新闻稿是不是有意为之，但至少可以肯定的是，一定会有患者说”我希望你批准药物，这样我才能活下去“。巨变的ALS赛道
2023年9月27日，FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会宣布，以1:17的压倒性结果反对 BrainStorm Cell Therapeutics的NurOwn的上市申请，认定其治疗轻度至中度ALS的有效证据不足，这已经是它第三次挑战FDA了。 在第二次挑战FDA时， BrainStorm也试图采用“替代终点”这一措施，选择了神经营养因子（NTFs） 。同样地，FDA认为该替代终点难以证明其有效性。因此，BrianStorm决定通过File Over Protest（抗议提交）程序再次提交BLA，结局在此刻就已注定。 显然，这是FDA“采用了最广泛的监管灵活性”对待ALS接连获批的两款药（Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio）后，使得部分ALS赛道玩家出现了“侥幸”心理所致。 不过，如果说Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio是借助了“无药可医”的舆论力量，那么，FDA在被迫“灵活”规则并实现零的突破后，这条赛道的标准线显然要回到正常的水平线上了…… 脚踏实地，才有底气 以还在路上的ALS赛道玩家视角看，Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio确实在某种意义上走了捷径，但是，新药研发的过程中，应该把所谓“随机”出现的“捷径”考虑在内吗？换句话说，新药发的过程中，侥幸心理可取吗？ 2023年10月，FDA批准了Fabre-Kramer的Exxua（gepirone ER）上市，用于治疗成人重度抑郁症（MDD），为创新药研发失败率极高的抑郁症领域注入了强心剂。该药从第一次向FDA申请上市到最终获批，共经历了四次拒批，期间FDA的要求不断提高。因此，Fabre-Kramer为gepirone的上市共开展了10余项试验，或许也正因一步一个脚印的一路走来，Fabre-Kramer才有了反驳FDA的底气。 在第四次被FDA拒批后，Fabre-Kramer针对FDA的质疑予以回击。仅过一天，FDA便改口表示该药通过了审查。 同样的，一些看似走了捷径的药物，如果本身疗效不佳甚至几乎没有疗效，哪怕如Covis的Makena上市8年，最终也会被扯下遮羞布。
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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