冰桶挑战热度已过,药企不能再钻FDA这个空子了……

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

2023年12月21日,Clene发公告称,该公司的肌萎缩侧索硬化症(ALS)候选药物CNM-Au8未通过FDA的加速审批,公司股价也因此暴跌33%。

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作为同赛道药物,Amylyx的Relyvrio在2022年3月也遭到FDA专家委员会的4:6反对,理由包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性等问题。不过,仅历时6个月,在没有任何新数据出炉的情况下,委员会突然以7:2的票比赞成了Relyvrio的上市申请,FDA随后也加速批准了该药上市,成为了首款ALS治疗药物。

比较有意思的一点是,业内分析认为,来自渐冻症社群的舆论施压或起到了关键作用。

那么,让我们两极反转一下,如果2022年向FDA递交申请的是Clene的CNM-Au8,是否也能搭上舆论的快车,顺利上市?

换句话说,如果当一个常年处于药物研发黑洞的领域实现了零的突破,对于那些还在“路上的同行们”来说,究竟是鼓舞更多,还是担忧更多?

冰桶挑战热度已过,药企不能再钻FDA这个空子了……双标?

2023年6月26日,Clene在柳叶刀上公布了CNM-Au8的2期试验结果。主要终点方面,给药组和对照组总和运动单位数量指数(MUNIX)的平均百分比变化未出现显著性差异(P=0.43);次要终点MUNIX总分变化和用力肺活量(FVC)的变化同样未出现显著性差异。
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图片来源:Efficacy and safety of CNM-Au8 in amyotrophic lateral sclerosis (RESCUE-ALS study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and open label extension

不过,Clene的长期扩展试验数据中,30 mg给药组相较于安慰剂组而言,血浆神经丝轻链 (NfL从基线到 76 周的治疗下降了 16%(p=0.023)且在 24 周双盲治疗期间,CNM-Au8 与血浆 NfL 相对降低 10% 相关 (p=0.040)。在长期随访期间,这种对 NfL 的影响似乎是持久的。
Clene还在公告中称,NfL已被证实是神经退行性变相关的血液生物标志物,渤健用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)的药物Tofersen(Qalsody)就是利用了这一替代终点,希望FDA也能够使用NfL这一替代终点来支持CNM-Au8的获批。不过,FDA这次不认为NfL是一张合格的pass卡。

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图片来源Clene官网

Clene的这一举例确实欠妥。虽然同为ALS领域新药,但Tofersen与CNM-Au8的适应症并不尽相同。那为什么Clene仍要发这样一个公告呢?一切都有迹可循……

冰桶挑战热度已过,药企不能再钻FDA这个空子了……舆论。

我们不妨来看一下ALS领域的首款创新药Relyvrio在FDA的获批历程。

2022年3月31日,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会经过7个半小时的会议,最终以6:4的投票结果反对Amylyx的Relyvrio上市。FDA统计学家指出,虽然该试验主要终点做出了显著性差异(P=0.03),但用于分析主要终点的统计方法存在不合理(有点致命)。

不过,2022年9月,在Relyvrio未提交任何新试验数据的前提下,专家咨询委员会改变了主意,以7:2通过了该药的上市申请。值得一提的是,在该药的新药上市的听证会上,ALS患者说道:”与其认为你是在保护我,我希望你批准药物,这样我才有活下去的机会”。行业人士分析称,冰桶挑战和ALS患者的舆论是FDA“灵活”批准Relyvrio的重要原因。

冰桶挑战热度已过,药企不能再钻FDA这个空子了……舆论2
让我们再把时间拉回2023年12月21日,Clene的新闻稿中,除了强调 NfL对于ALS的重要性外,只提了另外一个点:”给药组长期生存期改善”。CNM-Au8治疗显示,与最初随机接受CNM-Au8治疗的受试者相比,CNM-Au8治疗的长期全因死亡风险降低了60%(P=0.017)。

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图片来源:Clene官网

不好说Clene如此安排此次新闻稿是不是有意为之,但至少可以肯定的是,一定会有患者说”我希望你批准药物,这样我才能活下去“。

冰桶挑战热度已过,药企不能再钻FDA这个空子了……巨变的ALS赛道

其实,ALS赛道已然发生巨变。
2023年9月27日,FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会宣布,以1:17的压倒性结果反对 BrainStorm Cell Therapeutics的NurOwn的上市申请,认定其治疗轻度至中度ALS的有效证据不足,这已经是它第三次挑战FDA了。
在第二次挑战FDA时, BrainStorm也试图采用“替代终点”这一措施,选择了神经营养因子(NTFs)。同样地,FDA认为该替代终点难以证明其有效性。因此,BrianStorm决定通过File Over Protest(抗议提交)程序再次提交BLA,结局在此刻就已注定。
显然,这是FDA“采用了最广泛的监管灵活性”对待ALS接连获批的两款药(Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio)后,使得部分ALS赛道玩家出现了“侥幸”心理所致。
不过,如果说Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio是借助了“无药可医”的舆论力量,那么,FDA在被迫“灵活”规则并实现零的突破后,这条赛道的标准线显然要回到正常的水平线上了……
冰桶挑战热度已过,药企不能再钻FDA这个空子了……脚踏实地,才有底气
以还在路上的ALS赛道玩家视角看,Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio确实在某种意义上走了捷径,但是,新药研发的过程中,应该把所谓“随机”出现的“捷径”考虑在内吗?换句话说,新药发的过程中,侥幸心理可取吗?
2023年10月,FDA批准了Fabre-Kramer的Exxua(gepirone ER)上市,用于治疗成人重度抑郁症(MDD),为创新药研发失败率极高的抑郁症领域注入了强心剂。该药从第一次向FDA申请上市到最终获批,共经历了四次拒批,期间FDA的要求不断提高。因此,Fabre-Kramer为gepirone的上市共开展了10余项试验,或许也正因一步一个脚印的一路走来,Fabre-Kramer才有了反驳FDA的底气。
在第四次被FDA拒批后,Fabre-Kramer针对FDA的质疑予以回击。仅过一天,FDA便改口表示该药通过了审查。
同样的,一些看似走了捷径的药物,如果本身疗效不佳甚至几乎没有疗效,哪怕如Covis的Makena上市8年,最终也会被扯下遮羞布。
不卑不亢,才是新药研发之路的最大捷径。
图片来源:Pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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