免疫肿瘤学：十年归来仍少年！

自2011年FDA首次批准CTLA4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）和2012年PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）的开创性初步疗效被披露（Topalian等NEJM）之后，免疫肿瘤学 (Immuno-Oncology，IO) 经历了快速发展的黄金时代。2021年则迎来了这个时代的第10年，我们一起回顾IO如何真正改变了成千上万名癌症患者及其家人的生活。

众所周知，患者生存曲线尾部的延伸代表疾病缓解、更长的生存时间和更大的生存希望，在某些情况下，甚至是功能性治愈。但是，尽管免疫肿瘤学永远改变了癌症治疗的格局，但似乎一切依旧。癌症仍然困扰着我们身边的太多人，生物制药研发仍在努力为不断增多的急需好药的患者们寻找有效的治疗方案。

I-O希望之后是痛苦的提醒，即下一代I-O不会成为天上掉下的馅饼。IO的宣传可谓是大张旗鼓，但是大量新的I-O靶点以及这些靶点无数的组合目前带给我们的大多是失望，除了证明PD-1、PD-L1抑制剂药物的非凡光彩外，几乎乏善可陈。挑战很多，比比皆是，包括：缺乏可靠的临床前模型（Ochoa de Olza和Garralda，2018年肿瘤学年鉴；Hegde和Chen，2020，免疫学）、临床/转化实验设计中的系统性失败（C. Pan等人的回顾性总结，J Hematol Onc，2020: 13, 29），甚至一些不明智的投资和科学决策。

失败的案例太多了。但与其纠缠于消极方面，我们不如反思学习，重新关注积极的收获并重新撸起袖子加油干，因为无数的癌症患者在苦苦等待。如果我们退后一步，在创新周期的背景下考虑 IO（参见图 1），那么PD-1抑制剂的显著成功实际上是向“前辈”艰难学习的结果，这些“前辈”包括与IL-2和抗CTLA-4作用机理类似的方法。

免疫肿瘤学：十年归来仍少年！

图1：免疫肿瘤学领域的创新里程碑（来源：参考资料1）

过去几年，许多后续机制的所谓“失败”实际上为我们如何纠正思维和方法提供了路线图，最近的数据再次让我们看到I-O继续发光发热的可能性。

具体来说，一些重要的机制正在显现希望（参见图 2）：

LAG3：基于 relatlimab（抗LAG3）在一组经过严格挑选的抗PD-1复发/难治性黑色素瘤患者中的早期临床获益（Ascierto等人，JCO，2017），百时美施贵宝（BMS）启动了一项大型随机对照2、3期试验。在今年的ASCO（E Lipson等人，JCO，2021）上，该数据重磅公布，表明在先前未经治疗的转移性黑色素瘤中，与单独使用纳武单抗相比，relatlimab联合纳武单抗的中位无进展生存期（PFS）提高了一倍多（10.1个月与4.6个月），结果可与以前“高不可攀”的纳武单抗/伊匹单抗联合用药相比，但没有相同程度的3/4级不良事件。

TIGIT：基因泰克/罗氏在随机对照2期临床试验中研究TIGIT抑制剂tiragolumab与PD-L1抑制剂atezolizumab联合治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。他们展示了第一个初步的概念验证，即TIGIT抑制剂可以增强单独使用PD-L1抑制剂的效果，总体反应率达37%。

CD28通路：在伊匹单抗联合纳武单抗的一系列其他成功的推动下，许多新方法现在正在重新设想如何使用新型的CTLA-4构建体、CD28双特异性抗体和其它方法最佳地靶向CD28通路。

免疫肿瘤学：十年归来仍少年！