未达主要终点仍能获批？解决不了试验设计问题，那就放宽批准条件吧……

FDA亲儿子

临床试验未达到主要终点的情况下，如何让FDA点头？以开发了全球首款杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys而闻名的Sarepta，居然再一次把自己盘活。

Sarepta曾在去年10月因确证性试验未达到主要终点而成为众矢之的，股价当天暴跌近40%。

图片来源：富途牛牛

未曾想经过3个月的沉寂后，这家公司的股价居然回到了临床试验失败前的高位。

为Sarepta重回王座铺路的，是知名医药媒体STAT于2024年1月9日主办的一场线下活动。

FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）主任 Peter Marks出席会议，并在访谈中“公开暗示”：FDA很有可能全面批准Elevidys（或者起码是进一步放宽该疗法的年龄限制），哪怕说在主要终点方面，Elevidys与安慰剂差异不显著。

Peter Marks是这么解释的：“假设，如果你有一个产品，它的指标是累积的，并且累积指标的所有组成部分看起来都很好，或者几乎所有组成部分看起来都很好，但由于各种原因，汇总出的结果并不完美。我们将在此基础上批准产品。”

当被问及基因疗法的临床试验是否达到主要终点是否重要时，Peter Marks说：“我们希望它们达到预设的终点，但我们被允许有一些监管灵活性。”

Sarepta可能创下一个从未有药企达成的奇迹：Ⅱ期临床未达到主要终点，通过替代终点获得加速批准；Ⅲ期临床依然未达到主要终点，不但能获批，还可以继续扩大适应症标签。

Ⅱ期到底失败没？

时间倒退到2023年5月13日，FDA 细胞、组织和基因治疗咨询委员会以 8:6 的微弱优势支持 Elevidys 加速获批，6月22日，FDA加速批准Elevidys。

但考虑到该药物的临床证据确实明确，所以只允许4~5岁的小患者使用该药物，年龄窗口非常狭窄，远不及Ⅱ期临床试验7岁以下儿童患者的入组标准。

Elevidys 能够涉险过关，几乎是把“儿科+罕见病+创新疗法”的BUFF叠满了。

DMD是一种致死性遗传性罕见病，患者会在3~5岁左右发病，然后逐渐丧失行动能力，并因心肺衰竭离世，几乎没有患者能活至30岁。在20年的病程中慢慢失能，会为患者的整个家庭带来巨大的痛苦。所以一直以来全社会对于关注DMD的呼声从未减退过，算是大众知名度最广的罕见病之一了。

可以说，Sarepta提交给专家咨询委员会的简报文件中那一句“在美国，一年时间里就会有400名男孩（因为DMD的致病基因在X染色体上，所以绝大多数情况下只有男性携带者会发病）丧失行走能力”直接戳中所有专家心坎，更是有意明示了能够让Elevidys提前一年上市的话，就可能解决部分患者的燃眉之急。

另外，Elevidys的药物设计思路非常巧妙，从理论角度出发，是足以改变目前DMD的诊疗格局的，也很可能为其他类似DMD的遗传病提供解决思路。Elevidys不追求完全治愈患者，也就是恢复患者产生抗肌萎缩蛋白的能力；而是让患者能够生产出可以“凑合用”的蛋白，这种蛋白不足以完全替代正常人体内表达的蛋白，但也能承担起相同作用。

ElevidysⅡ期临床试验选择的替代终点就是这种“凑合用”蛋白的表达水平，所以试验结果其实没什么可说的，但理论可行，不代表确实能实际改善患者的运动能力。

在主要终点NSAA（North Star Ambulatory Assessment，北极星门诊评估）评分为何会失败这个问题上，Sarepta作出了充分的解释。NSAA一共有17个子项，都与患者的行动能力有关，比如说站直、步行、抬头、爬箱子之类，可以综合评估患者的行动能力，分数越高，患者目前的行动能力就越强。

但有充分的数据证明，哪怕是双盲试验，在经过安慰剂治疗后，患者的NSAA评分就会得到改善，表现比未经过任何治疗的患者显著更好……（人的意志真是奇妙啊！）特别是儿童患者更容易受到安慰剂的心理暗示，如果小朋友坚信“我打过针了，我在变好”，就非常有可能在NSAA测评时变得异常积极，做出平时根本做不到的动作。

那我这个样本量只有20人的临床试验，因为各种原因和安慰剂打得有来有回，也很合理对吧？

即便如此，这套理论仍然不能解释为何在6-7岁的患者亚组中，安慰剂组的NSAA评分比Elevidys组还要高……所以FDA最终也仅允许Elevidys用于治疗4-5的DMD患者。

这个结果算是Sarepta的折中胜利，争议非常大：FDA可以基于对患者的同情和对创新疗法的鼓励给予加速批准，但模糊的疗效很可能意味着确证性试验将会失败，没有任何人能拍胸脯保证这种“档次”的药物能够在Ⅲ期临床中取得显而易见的疗效。

解决不了的固疾

所以Elevidys的Ⅲ期临床试验未达到主要终点并不让人意外。Ⅲ期的结果几乎是Ⅱ期结果的重演，虽然依旧能在NSAA评分中观察到改善趋势，但安慰剂组的患者同样也出现了评分改善，特别是安慰剂组中6-7岁亚组的NSAA评分P值达到0.93，导致P值高达0.24……

比较幸运的是另外两个次要终点TTR（患者从平躺爬起需要的时间）与10MWR（患者行走10m所需要的时间）都得到了明确改善，亚组分析得到的”散装数据“也还不错，除了主要终点惨不忍睹之外，其他数据只能批评一句”疗效薄弱“。

拿这个数据去寻求完全批准，甚至还要拓展适应症标签，如果是“严谨如往常”的FDA，很可能还会要求Elevidys拿出更多证据，但PeterMarks的这番话似乎已经暗示了FDA做好了完全批准的准备，具体结果最快三月初就能知道。

同类试验，不同命运

尽管按常理说，此类致死性疾病的最硬终点还得是患者的总生存期（OS）。但目前DMD的相关临床试验主、次要终点普遍选择与运动能力相关的评价体系，不能满足患者及其家庭对药物的期待，特别是Elevidys单针定价高达320万美元，是全球第二贵药物，如果只能带来薄弱到做不出主要终点的行动能力改善，可能依然不会是患病家庭的选择。

同样是以运动能力作为主要终点，如果将Alnylam的siRNA药物Patisiran与Elevidys对比，就更显世态炎凉。

在专家咨询委员投出高票赞同后，FDA依旧拒绝了其适应症标签扩展的要求，认为其给出的临床试验证据不足以证明在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）上的有效性。Alnylam的第二代ATTR病变治疗药物vutrisiran选择的主要终点”减少患者全因死亡率与住院率“，与目前唯一一款ATTR-CM治疗药物，辉瑞的Tafamidis相同，通关希望更大。

全球首款siRNA药物已成“弃子”，上市才五年，就被里外嫌弃，siRNA龙头的下一步怎么走……

 

如果Elevidys最终获得了批准，那么从临床试验设计的角度出发，某种程度上也意味着NSAA并不是一个可靠的主要终点，才会导致FDA不得不基于多个次要终点的结果综合作出判断。以后想做DMD临床试验的药企们，可能得在实验设计中更谨慎一些了。

Sarepta是一家”有前科“的公司。

2016年，Sarepta的首款DMD药物Exondys 51（eteplirsen）在Janet Woodcock（FDA目前的二把手，将于今年年初退休）的支持下取得了加速批准。她在初审小组反对的情况下力排众议，坚持批准了eteplirsen，在当时也引起了轩然大波。7年过去，eteplirsen的后续确认性试验仍未完成。该事件也为Janet Woodcock职业生涯添加了饱受争议的一笔。

Sarepta的走向仿佛是一场重演，不同点在于Elevidys已经交出了一份答卷。

在JPM周的会议演讲中，Sarepta CEO Doug Ingram表示，Ⅲ期试验中错失的主要终点并不重要。他说：“从我们的角度来看，总结起来非常简单。”“Elevidys明显缓解了患有DMD的男孩们的病情，他们的肌肉现在趋于稳定。”

封面图来源：Pixabay

本篇文章来源于微信公众号: 药时代