CDMO启示录：药明生物为何用了10年时间，才做好了这个项目……

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作者 | 辰公子

封面图来源 | pixabay

从一个“idea”开始

几乎在每次内部员工大会上，药明生物首席执行官陈智胜博士都会反复提及一个治疗罕见病的项目。这是很多药明生物老员工的共同回忆，即便是多年以后，被问及“最难忘的项目”时，他们也总能回想起这个在2012年团队刚组建，只有十几名员工时承接的第一个非抗体类项目。

对方是一家名为Callidus Biopharma的初创公司，公司最大的特点是“小”，除了两名科学家联合创始人，就只有一名兼职的财务，被称为“2.5人Biotech”。这样一家缺乏技术平台的创业公司，几乎难以推进任何额外的开发工作。

而事实上Callidus 连候选药物也没有，只有一个“idea”——一个用于治疗庞贝病的新一代酶替代疗法（ERT）的idea。Callidus的创始人认为初代药物的氨基酸序列存在改进空间，并有了一个优化序列的想法，然后找到了药明生物进行合作。

Callidus对药明生物团队的信任也催生出了一种“赋能idea”的商业模式。

随着生物技术的飞速发展与变革，越来越多的创新来自于小型Biotech，而非传统大药企。像Callidus这样的初创公司，只需要一个idea、一张纸、一个信用卡，就能通过药明生物这样的一体化赋能平台推动项目研发和生产进程，大大降低了创新转化的门槛。

这在当时是很超前的理念。彼时，生物制药行业合同外包服务还是老牌CMO的天下，而CMO以生产服务起家，在商业逻辑上更看重产业链偏下游的生产部分，培养了流程化、规范化的管理模式，但这种 “大开大合”的服务却不能很好地匹配小型Biotech对于速度、灵活性和执行力的研发需求。

与Callidus在同时期进行新一代ERT开发的另一家罕见病药物研发公司Amicus Therapeutics正面临着这样的难题，尽管已经辗转接洽全球范围内数家CMO公司，但没有企业可以实现新一代ERT这一概念，项目研发面临着瓶颈。

而另外一边，药明生物团队则基于Callidus提供的“idea”在实验室里开始了如火如荼的工艺开发工作。

价值1.3亿美元的idea

庞贝病是一种罕见的先天性疾病，患者由于基因突变而在体内缺少了酸性α-葡糖苷酶（GAA），这是一种与糖代谢有关的酶。糖原是人体最重要的能量来源，而庞贝病患者由于糖代谢异常，体内的糖原无法被器官利用，这一方面导致了血糖升高，另一方面身体组织还因缺乏能量“嗷嗷待哺”，最终肌肉、心脏、呼吸肌等重要器官会因为“饥饿”而功能衰竭导致死亡。

因此，向患者注射含缺失的酶便可以维持其正常机能，这也是酶替代疗法（ERT）的治疗思路。作为外源性的酶，其进入溶酶体的效率决定了药物的利用率，M6P在其中起到关键作用。理论上，酶替代药物的M6P表达水平越高，药物与溶酶体的结合能力就会越强，从而更容易进入溶酶系统。

于是，第一代庞贝病治疗药物Lumizyme在2006年问世。它拯救了无数庞贝病患者生命，解决了“从无到有”的难题。

在Callidus科学家看来，通过改善酶的糖基化修饰，提高M6P的表达，则可以获得更好的疗效。但要把这一idea变成药物，作为合作伙伴的药明生物面临着两大挑战。

第一个挑战是，如何通过大海捞针，筛选出比第一代产品显著优越M6P水平的克隆，并生产酶样品。第二个挑战是，由于酶不稳定，如何挑选最理想的生产工艺。

在长达数个月的实验摸索中，药明生物项目团队全力开发了高产表达的细胞株，并选择了连续灌流细胞培养工艺来解决酶不稳定的挑战，成功生产出实验用样品。这些样品的疗效也在动物模型中得到了证实。由于靶向递送效果更好，Callidus科学家预计其效果比一代疗法至少提高5倍。

所有人都很激动，无论是为之付出辛勤汗水的药明生物团队，还是对之寄予厚望的Callidus科学家。而这份令人振奋的数据也吸引了正在为二代ERT研发“难产”而苦恼的Amicus Therapeutics的注意，并令其产生了收购Callidus的意向。

2013年早些时候，Callidus科学家陪同Amicus的两名高管跨越太平洋，来到了上海外高桥基地进行尽职调查。在会议室里，药明生物首席技术官、全球生物制药开发及运营总裁周伟昌博士带领团队接待了他们。

整个沟通过程并没有想象中的顺利。Amicus想知道产品的后续生产将如何进行，但当时药明生物尚未建立灌流工艺技术平台，周伟昌博士只能拿着图纸介绍，这款酶因为缺乏稳定性，不能用传统的流加工艺生产，而是需要借助长达60天的连续灌流工艺来生产。

Amicus的两名高管并没有做生物药的经验，对这个“非主流”的连续灌流工艺显然无法理解。周伟昌博士和Callidus科学家都曾在健赞工作过，谙熟酶类药物的生产工艺，为Amicus的高管仔细地解释了其中的逻辑。

事后周伟昌博士回忆，感觉就像参加了一场考试，心里却十分没底。但出乎意料的是，在几个月后的11月21日，Amicus宣布以1500万美元的股票和高达1.15亿美元的里程碑付款收购了Callidus，而这距离后者成立才过去了仅仅18个月。令人高兴的是，Callidus对于药明生物的信任也得以延续——Amicus选择继续与药明生物合作推进这款药物的研发进程。

事情在向好的方向发展，而新的挑战，也接踵而至。

与死神赛跑

2014年夏天，周伟昌博士结束了在美国的行程返回上海。随着公司业务不断发展，美国有很多客户需要他拜访洽谈商务，其中也包括Amicus。在回国的时候，他特地带回了两盘电影DVD。

影片上并不是什么“美国大片”，票房也仅有1500万美元，但在产业界却引起了较大的反响，片中男主角的原型正是Amicus的创始人John F. Crowley。片名为《Extraordinary Measures》，直译是“非常手段”，坦率地说，比中文片名《良医妙药》更能概括故事的内核。

虽有艺术加工，但电影基本还原了初代ERT的开发故事，也让所有人明白，为什么John对于二代ERT如此执着。

与大多数biotech的创始人不同，John并非科学家或投资者出身，也没有医药背景，创业的动力完全是出于一个父亲对孩子无私的爱。John有三个孩子，二女儿Megan和小儿子Patrick分别在15个月大和2个月大的时候被诊断为庞贝病。

John会永远记得1998年的那个夏天，即便没有医学背景的他看不懂两份检测报告，孩子身上拔不掉的两根管子——一根连接接入气管输送氧气，一根接入胃部输送食糜，也在时刻告诉他：这两个孩子，或许还未看见世界的全貌，就要去往天堂。

按照正常的逻辑发展，这必将是个以悲剧结尾的故事，但John却偏要逆天而行。他在哈佛商学院毕业后便加入了BMS，过上了夜晚翻阅资料，学习医学、药学、酶替代疗法的相关知识，白天向同事请教、解惑的日子，试图为一双儿女寻找生的希望。

随着时间流逝，深深的无力感逐渐吞没了John。即便身处全世界最大的药企之一，他也无法左右药物研发项目。最终，他踏上了创业之路，成立了Novazyme公司，自己找科学家研发庞贝病治疗药物。看着一双儿女对生命渴望的眼神，他脑子里只有一个想法：如果他们都没有放弃，我又怎能放弃。

公司从4个人发展到120人，开发的第一代庞贝病治疗药物alglucosidase afa也被健赞垂青，最终公司被其收入囊中。Alglucosidase afa也如期进入了临床试验阶段。然而，Megan的状态却在日益恶化，可能很难等到药物获批上市。此时，John毅然辞去了健赞的职位，以规避美国法律里限制的“利益冲突”原则，成功让Megan和Patrick成为了alglucosidase afa的第一批临床试验受试者。

这一次，他跑赢了死神。

时光荏苒，病情不再恶化的Megan健康快乐地成长，还考上了心仪的大学，成为了罕见病的健康大使，并在毕业后加入了公益协会组织，继续激励无数同她一样罹患罕见病的群体。而另一边，John的故事也仍在继续。

参与了初代ERT开发的John深知其中缺陷，为了让一双儿女获得更高的生活质量，也为了让更多庞贝病患者有药可用，给他们带来生的希望，他再度创业成立Amicus Therapeutics，并在Callidus展现初步成果的时候，力排众议促成了收购交易。即便当初参与尽调的两名高管不能理解药明生物所说的连续灌流工艺，但John心里无比坚定地相信，Callidus的新一代ERT疗法一定会研发成功。

在John的时间表里，这款药物必须在2015年完成新药临床试验申请（IND）。这一目标也传递给了药明生物项目团队的所有成员，每个人都感受到了压力，但他们知道，即便困难重重，也没有办法拒绝这个父亲的要求。这不仅是生意，更是生命。

2015年初春仲夏时节，江苏省多个地区迎来了近年来最“诡异”的一天，天上竟然罕见地下起了冰雹，有的冰雹直径超过5厘米，足有鸡蛋大小，连停靠在路边的汽车车窗都被击穿。

被这样史上罕见的极端天气影响的并不只有路上的行人和交通工具，还有坐落在无锡马山的药明生物生产基地。冰雹袭击导致了厂区的短暂停电，而短暂的停电，也导致正在培养的细胞因缺氧死亡。连续灌流工艺的挑战被进一步放大。

传统的流加工艺通常持续14天左右，培养一批，收获一批。而连续灌流工艺则更像是在玩德州扑克，把每次赢来的收益全部all in到下一回合里，只要能一直赢下去，就能获得几百、几千倍的收益。当然，这样操作的问题就是，只要输一次，就什么都不剩。

Amicus的庞贝病治疗药物连续灌流生产周期是60天，这也意味着生产期间不能出现丝毫失误。哪怕是前59天一切如常，只要在第60天出现差池，也是前功尽弃。这是一个容错率为零的工艺，其技术含量之高，难度之大，也被John曾戏言“比造飞机还具有挑战性”。

事实上，在整个开发和生产过程中，药明生物团队面临的挑战数不胜数，其中不仅有项目本身带来的高难度挑战，也有团队刚起步磨合的经验不足。但在团队凝成一股绳的坚定信念下，在无数个不舍昼夜的辛勤付出下，这个堪比“造飞机”一般不可能完成的任务终于迎来了一次又一次成功。

参观药明生物无锡生产基地 John连连感叹“Very impressive!’

对药明生物来说，这不仅意味着一批高质量产品的出炉，更是完成一位父亲的殷殷嘱托。在随后的生产、放大过程中，药明生物也在不断改进和完善连续灌流工艺，并将其打造成了核心技术平台，不仅可以用来生产庞贝病治疗药物，还可以生产其他类似的酶类药物。

另一个典型的例子是北海康成戈谢病药物CAN103的工艺优化。正是借助了连续灌流工艺的技术，药明生物帮助北海康成解决了开发过程中不稳定、难以纯化等挑战，并在保证产品质量的前提下优化开发工艺，降低单位生产成本，提升了罕见病药物的可及性。

在药明生物的平台上，现在大约有18个在研的罕见病药物，很多像Amicus、北海康成这样专注于罕见病药物研发的Biotech因为药明生物的平台而获得了支持，更多罕见病患者的希望也寄托在此。

从“纸上谈兵”的连续灌流技术到切实赋能合作伙伴的一体化技术平台，在长达十余年的合作中，药明生物用持之以恒的精益求精证明了其强大的执行力。这也促使Amicus对药明生物的印象发生转变，从一开始盲目的相信，到后来毫无保留的信任。

后来，John为了表示感谢，还专门送来了一副他的一双儿女的照片，这幅照片至今仍挂在药明生物的办公楼里。

时代的药明生物

2018年4月30日，刚刚在港交所IPO上市不到一年的药明生物，正式对外宣布了自己的海外拓展计划——在爱尔兰敦多克投资新建生物制药生产基地。这是药明生物在中国境外投资建设的第一个生产基地，也是中国制药行业首个大规模的海外建设新厂投资项目。

在谈及为何选择爱尔兰建厂时，陈智胜博士解释了很多爱尔兰的优势，包括经济环境、税收政策、人才密集、服务意识等，但他没有解释的是，究竟是什么原因，促使了药明生物决定在海外投资建厂？

答案还是Amicus的庞贝病治疗项目。

IND获批只是起点，Amicus的目标是推动产品上市，惠及全球患者。随着产品的开发进程不断推进，供应链的稳定性问题纳入了思考，这不是杞人忧天，而是John本人亲历过的噩梦般的经历。2009年6月开始，整整一年多的时间里，他都在为孩子能否有及时的药物供应而忐忑。

起因是一次被称为“暂时中断”的事件，健赞公司位于奥斯顿酶类药物工厂发生了病毒污染，导致生产被迫停止。健赞方面给出了“30天恢复生产”的回应，但之后的发展逐渐失控。

先是消毒规模大于预期，随后健赞为彻底消除污染药品的隐患，决定销毁大量库存，使供应弹性彻底消失，FDA进行GMP检查后给出的含有49项违规的报告最终引爆危机。健赞和罕见病患者们迎来了至暗时刻。

奥斯顿工厂一共有戈谢病、法布雷病和庞贝病三款罕见病药物的产线，前两者的药物是单一供应，而庞贝病的药物还有另一个比利时的小工厂可以生产。

发生断供危机的重要原因在于备用产能的缺失。从2001年开始，每年投资建厂的提案都摆在健赞高管的桌面上，但都因各种各样的原因而被迫推迟，他们对于“发生供应危机”的可能性与后果严重估计不足。

彼时的自信在后来看，成了彻头彻尾的傲慢，最终导致了健赞这家员工数过万的全球罕见病巨头倒塌，被赛诺菲兼并。

健赞的前车之鉴给整个行业都带来了警示，如果产品只有一个生产厂，一旦厂房出现问题短期内无法解决，患者用药就会难以保障。Amicus不希望他们的药物仅在中国生产，那对于远在欧美的患者来说是一件不够安全的事。这件事最终促成了药明生物的爱尔兰建厂计划，并演化成了其“全球双厂生产战略”。

对于一般药企而言，给自家的产品准备两个生产厂是降低风险的常规操作，一般是内部生产厂做主要供应链，外部CDMO辅助供应链配合生产。“全球双厂“战略让药明生物能够同时兼顾两条供应链，合作伙伴可以选择药明生物位于中国、欧洲、美国的任意两个生产基地，在保障供应链安全的同时，也降低了项目在两个不同供应商间进行技术转移的风险。

“全球双厂”给药明生物带来的行业竞争力是肉眼可见的。公司签订了多个独家“双厂双源”CMO项目，爱尔兰基地刚刚投入运营就已经获得大量订单，2024年起将执行商业化生产，2025年产能已接近订满。其中70%的项目都是潜在重磅药物，大部分为已上市产品。如果不是对药明生物的绝对信任，很难想象一个全新投产的厂房能够吸引如此之多的订单。

而在官宣爱尔兰基地后，药明生物又陆续在美国、新加坡、德国等地投资布局生产基地，进一步完善全球生产供应链。目前公司在全球共有5个原液和制剂厂为Amicus庞贝病治疗药物提供生产服务，未来也将有力地保障这一产品的供应。

药明生物的时代

2023年3月27日，Amicus新一代庞贝病治疗药物Pombiliti获得欧盟委员会批准，用于联合麦格司他治疗晚发型庞贝病成人患者，药明生物再一次在官微上发表了祝贺推文。

在药明生物官方微信公众号里，Amicus出现的频率很高，从早期临床试验获得积极结果，到获得FDA突破性疗法、孤儿药认定，再到获得FDA受理、欧盟获批。这一次次的里程碑事件，不仅是Pombiliti从实验室逐渐走向患者的脚印，也是药明生物发展十余年的烙印。

药明生物与Amicus的故事展现了合同外包行业的最高境界，双方已经远超过甲方、乙方的关系，是真正的合作伙伴，药明生物完成了从执行者到赋能者的角色转变，也从中获得了巨大的成长。

药明生物CEO陈智胜博士与John Crowley

Pombiliti也是“Follow the molecule（跟随分子）战略”最好的案例。从早期研究到最终获批上市，药明生物打通了一站式服务的全链路，这也是客户希望看到的，因为更换服务供应商的成本太大，生物药CDMO的客户粘性往往也很高。

援引弗若斯特沙利文的报告，若制药公司在研发过程中期变更服务供应商，需耗费500万美元至5000万美元的成本，且通常至少需要耗时2年的时间；若处于药物发现或临床前期的在研工作，需要耗费100万美元至300万美元，通常需要耗时6个月时间转换。

在CDMO行业里，3期临床以后的项目是盈利的重要来源，但每年能进入临床3期、获批上市的创新药屈指可数，与其在这个阶段去竞争，不如在项目早期就提前建立粘性。在这个逻辑的延续下，只要在药物发现或早期研发阶段纳入足够多的分子，一路follow 这些molecule，即便有药物失败的风险，也总会有一定数量的项目成功进入商业化。

但关键在于能否把这些项目留住，这对公司的执行力提出了非常高的要求。

2023年2月，一篇发表在《Drug Discov Today》上的文章指出，过去十年间，来自Biotech公司的First in class药物要三倍于传统的大型制药公司，无数源头创新来自Callidus或Amicus这样市值仅为几亿美元的Biotech。即便不是first in class，小型生物科技公司的创新力也要远强于Big Pharma，毕竟大型药企的数量不过几十家，相比于成千上万的Biotech而言，是绝对的寡头。

在如今的新药研发产业里，Big pharma更多扮演着“买菜人”的角色，挑选入眼的药物，用或License in或并购的手段收入囊中，并承担后期商业化的工作。

药明生物由于早年把握住了创新源头来源于biotech趋势，通过出色的服务和强大的执行力积累了大量biotech客户。随着这些biotech陆续被Big pharma收购，Big pharma在药明生物业务占比也呈现上升趋势。据其统计，Big pharma在并购biotech公司后超过95%的项目仍然会选择继续与药明生物合作。

在生物技术发展的时代里，与时代脉搏产生共振的药明生物，如一匹飞奔的野马一般，驰骋畅游，开辟了一片属于自己的天地。