“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件

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药时代编者按

隆重分享一个好消息!

翰森制药在短短两个月的时间里成功完成ADC新药的第二次出海,公司CBO孙伟勇博士将应邀出席12月23日举办的美国化学文摘社·药时代直播间活动,分享两笔ADC出海交易背后的成功经验和有趣故事。

欢迎广大朋友们观看,与孙博士和CAS专家们切磋交流!

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“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件

“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件
2023年的最后一个季度,抗体-药物偶联物(ADC)似乎又成为了各大药企的热门关注方向,不过,路子却不尽相同,有收购药物的、有整家公司“一锅端”的、有联用的、甚至还有”创新“的……
01
“扫货”篇
“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件
ADC赛道可谓是一波三折,2000年前后,早期ADC药物研发进程较快,首款ADC药物也于2000年正式获批,不过由于安全性问题很快便撤市。2012年后,由于两款疗效较好的ADC药物接连获批上市,市场掀起了ADC研发“热潮”,不过,由于偶联技术的限制,导致了不少临床试验相机失败。
2018年后,偶联技术发展的快车,每年约有2-3款ADC药物药物获批,ADC领域逐渐明朗。到2023年3月31日,全球已有15款ADC获批,500多项临床试验正在进行,共涉及超过200款ADC候选药物。这也使得各大药企不得不重新审视ADC领域,在这个2023年的最后一个季度上演了一场ADC“扫货”战。
  1    GSK
1.1 HS-20093
2023年12月20日,葛兰素史克(GSK)与瀚森制药达成一项约17亿美元的交易。根据协议,GSK将获得瀚森制药的B7-H3靶向ADC药物HS-20093 的全球独家许可协议,预付款为1.85亿美元。
HS-20093在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤患者中已取得了 “初步临床活性”,目前正在进行2期临床试验,GSK计划于 2024 年在中国以外地区启动该候选药物的1期试验。
GSK已经算是瀚森的“回头客”了。2023年10月20日,两公司宣布就靶向B7-H4的ADC药物HS-20089 达成协议,GSK将向瀚森支付8500万美元预付款,里程碑付款或将超过14亿美元。
  2   辉瑞
2.1 HBM9033
12月15日,和铂医药发布公告,称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素(MSLN)抗体偶联药物(ADC)HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议,诺纳生物将获得5300万美元预付款和高达10.5亿美元的里程碑付款,同时,诺纳生物还将、从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。
HBM9033是一款ADC药物,特异性靶向人间皮素(MSLN),一种在各种实体瘤中上调的肿瘤相关性抗原(TAA)。HBM9033中的全人源单克隆抗体(mAb)由和铂医药4的HarbourMice平台产生,具有良好的特性,可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合。独特的抗体设计使其在各种具有不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性,是潜在的全球同类最佳治疗方案。
2.2 收购Seagen
2023年12月14日,辉瑞以430亿美元收购了明星ADC公司Seagen。作为ADC领域的头部公司,Seagen目前已有4款ADC新药获批上市,分别是:以CD30为靶点的药物Adcetris,治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌Padcev,治疗晚期宫颈癌的Tivdak和针对CD79b抗体的药物Polivy。除了已经上市的4款ADC药物之外,目前Seagen还有38款产品处在研发的阶段,其中8款药物已处于临床III期。
  3   百时美施贵宝(BMS)
3.1 BL-B01D1
2023年12月12日,BMS与百利天恒全资子公司SystImmune达成了8亿美元的首付款协议,获得了一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂ADC药物BL-B01D1。
BL-B01D1是根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC,DAR值为8,可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体,阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合,从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路(如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等)的药理活性,实现抑制和杀伤肿瘤的目的。
  4   艾伯维
4.1 收购ImmunoGen
2023年11月30日,艾伯维宣布以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen,并获得该公司明星ADC药物Elahere,该药已于2022年11月在FDA获批上市,主要用于治疗对铂化疗具有耐药性的晚期癌症,上市一年销售额已超2亿美元,华尔街分析师称,Elahere将在2030年达到销售峰值,约为20亿美元。据悉,该交易将在2024年完成,这也是艾伯维继2016年斥资58亿美元收购Stemcentrx后,又一次选择押注ADC。
  5   默沙东
5.1 Patritumab Deruxtecan;Ifinatamab Deruxtecan;Raludotatog Deruxtecan;
2023年10月19日,默沙东与第一三共宣布达成合作协议,将引进第一三共三款核心ADC产品,分别为Patritumab Deruxtecan、Ifinatamab Deruxtecan和Raludotatog Deruxtecan。根据协议,默沙东将支付45亿美元预付款、10亿美元的研发费用相关可退还预付款,以及最高165亿美元的商业里程碑金额,协议总金额高达220亿美元。
Patritumab Deruxtecan是基于第一三共独创的DXd ADC技术平台,并由其独立研发的一种潜在同类首创HER3靶向ADC,计划于2024年3月之前向FDA递交该药物三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。
Ifinatamab deruxtecan是一种靶向B7-H3的新型ADC药物,目前已开展针对先前治疗过的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者的II期临床试验。
Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC,主要适应症为晚期卵巢癌,目前正在进行早期临床试验。
此外,默沙东在2022年与科伦博泰完成了三笔ADC交易,合同总金额高达118亿美元,国产ADC的国际竞争力可见一斑。
  6   礼来
6.1 收购Mablink Bioscience
2023年10月,继礼来收购了Emergence Therapeutics后,又收购了其合作伙伴Mablink Bioscience,并获得其核心ADC药物FRα ADC MBK-103,DAR值为8,该公司其余管线均处于临床前阶段。
无论是小试牛刀还是豪掷百亿,新一轮ADC药物争夺战已然打响。
02
联用篇
“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件
在抗肿瘤药物研发中,经常碰到同一肿瘤多个靶点同时表达的现象,ADC药物也不例外,而针对不同靶点的同种毒素开发,必然会更容易使肿瘤产生耐药性,导致后续使用不同靶点的同种毒素ADC药物疗效不佳。因此,采用不同靶点、不同毒素的ADC药物联用,或将ADC与其他种类药物联用,或许可实现疗效的更大化。
  1   双ADC联用
1.1戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan)+ Enfortumab vedotin(Padcev)
2023年10月,吉利德在ESMO上公布了戈沙妥珠单抗与 Enfortumab vedotin联用治疗二线转移性尿路上皮癌(mUC)的1期试验初步数据。其中,戈沙妥珠单抗靶向人滋养细胞表面抗原 2(Trop-2),Padcev则通过蛋白酶可切割的连接子-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 连接在抗体的半胱氨酸残基上,有效载荷为MMAE,靶向细胞表面蛋白 Nectin-4,DAR 为 3.8。
该临床试验自2021年5月起,已纳入了24例受试者。截至2023年5月1日,共有23名受试者用于剂量限制性毒性(DLT)评估。结果显示,在21名可以进行疗效评估的受试者中,客观缓解率为71%(15/21),包括2名完全缓解和13名部分缓解,2名受试者出现了疾病进展。在中位随访时间为11.9个月的情况下,11/15受试者的缓解仍在持续,时间从1.1+个月至21.6+个月不等。
  2   ADC+IO联用
2.1 Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd) + Durvalumab
2023年12月18日,第一三共宣布启动两项TROP-2 ADC(Datopotamab deruxtecan)联合PD-L1抗体(Durvalumab)的3期临床试验,适应症分别为低HER2乳腺癌(TROPION-Breast04)以及PD-L1高表达的三阴乳腺(TROPION-Breast05),目前已经实现首例病人给药。
2.2 Enfortumab vedotin(Padcev) + Keytruda
2023年12月15日,美国FDA完全批准了Seagen开发的Enfortumab vedotin(Padcev)与默沙东Keytruda联合用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者,这也是全球首个获批的PD-1+ADC组合疗法。该3期试验共招募886例既往未接受过全身性治疗的la/mUC受试者,以1:1的比例随机接受含铂化疗(吉西他滨联合顺铂或卡铂)或Padcev联合Keytruda组合。结果显示,接受联合用药的受试者中位OS为31.5个月,铂类化疗的患者的中位OS为16.1个月,有着显著的改善。
2.3 戈沙妥珠单抗(Sacituzumab tirumotecan )+ Keytruda
2023年12月14日,默沙东宣布启动戈沙妥珠单抗与k药联合一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的3期试验,旨在评估联合用药对比K药单药治疗的有效性和安全性。该研究拟纳入614例受试者,预计将于2023年12月26日正式启动。
在经历了第一代和第二代ADC药物靶点非特异性表达导致的不良反应、重叠毒性以及疗效不足等缺点后,新一代ADC联用的安全性和疗效已有大幅度提升,目前已有多项研究进入临床阶段。
“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件
03
除了ADC,这些偶联药物同样值得关注
“扫货”、联用?盘点2023最后一个季度ADC大事件
传统的ADC技术虽然已相对成熟,但是与传统的细胞毒药物相比,ADC的分子量通常大得多,药物穿透肿瘤的效率有限导致药物利用率低,同时,ADC耐药性更加复杂和多样化,如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷的耐药性等……
总之,除了ADC外,一些其他的偶联药物形式(也称XDC)也井喷出现。
     纳米抗体偶联药物(ANDC)
ANDC由EnGeneIC首创,靶点为表皮生长因子受体(EGFR)。与其他 ADC不同的是,由于自身分子量足够小,ANDC可直接在癌细胞内部释放大量细胞毒性药物。这种方法不仅提高了治疗的精确性,且消除了对健康组织的损害和由此产生的副作用。另一方面,ANDC可直接唤醒患者自身的免疫系统,识别并杀灭体内的癌细胞,缩小甚至消除肿瘤。
ANDC的在研适应症为胰腺导管腺癌(PDAC),2023年12月公布了该项1/2a期单臂试验的具体细节。结果显示,在纳入的25例受试者中,7例因病情进展迅速退出,中位OS(mOS)为4.4个月。安全性方面,19例受试者至少出现过一次与治疗相关的不良反应,未出现安全问题、剂量减少、患者停药或治疗相关死亡。
     抗体偶联降解剂(DAC)
DAC与传统ADC具有相近的结构,包括单抗、linker和有效载荷三部分,不过ADC通常用于输送小分子毒素,而 DAC 则用于传递 PROTAC(或分子胶)。
PROTAC类药物由三部分构成,包括目标蛋白结合物、泛素E3连接酶配体和连接子.分子胶没有接头,可以与两种蛋白质中的一种结合,而不能与另一种结合。
通常情况下,PROTAC存在细胞摄取差和生物利用度低的问题,在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性,而DAC模式的出现为PROTAC药物提供了新的思路。
作用机制方面,DAC与ADC相似,在血液循环中尽可能保持稳定,随后抗体特异性识别肿瘤相关抗原,DAC被内化至溶酶体,在特殊水解蛋白和酸性环境中,DAC被降解,释放有效载荷,随后发挥作用。
12月12日,C4 Therapeutics(C4T)公司宣布,已与默沙东签署独家许可和合作协议,以开发抗体偶联蛋白降解药物(DACs),BMS、辉瑞等也已相继入局DAC领域。
      放射性核素偶联物(RDC)

近两年放射性核素偶联物(RDC)的热度也是飞涨,其与ADC在结构上最大的区别在于载荷不同。ADC偶联药物的载荷为毒素,而RDC偶联药物的载荷为放射性核素。由于载荷的不同,RDC对连接子的要求与ADC也有所不同。ADC的连接子需要在药物内化至病变细胞后,在酶促作用下裂解,使毒素脱离靶头发挥细胞杀伤作用,RDC则是在肿瘤细胞附近或细胞内通过发射例如a、b或γ射线发挥细胞杀伤或显像作用。

不过,ADC作为相对成熟的药物研发方向都有着不可避免的药物毒性问题,更何况是这些“拓展”篇。
因此,在进行临床试验时需格外注意剂量问题。设置治疗期限上线,减少慢性和潜在的永久性不良事件的发生;其次,由于体重会影响ADC的药代动力学特征,会导致体重较大的受试者出现药物过量的风险,应设置合理的剂量上限;最后,给药频率是另一个影响ADC安全性的关键变量,选择分次给药也可能降低不良反应事件发生率。

那么,最后一个季度中,您认为还有那些ADC事件值得一提呢?欢迎朋友们留言补充!

参考资料:

1.https://www.harbourbiomed.cn/news/303.html
2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-completes-acquisition-seagen
3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/671729926
4.https://www.esmo.org/
5.https://news.abbvie.com/
6.https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/08/2792963/0/en/EnGeneIC-granted-FDA-Fast-Track-Designation-for-Novel-Armed-Nanocell-Drug-Conjugate-ANDC-Pancreatic-Cancer-Therapeutic.html
7.https://mp.weixin.qq.com/s/NrIniHu1c8v9BXfuIvl_VQ
8.https://mp.weixin.qq.com/s/oSbwgq4Gwcc5JJWtlSCciw
9.https://mp.weixin.qq.com/s/gm5W5slMOroV7I8bmpMlOg
10.https://mp.weixin.qq.com/s/EEay5EiGNXA7hQm3aWz2Ew
11.https://www.biospace.com/article/gsk-inks-potential-1-7b-adc-deal-with-china-s-hansoh-pharma/
12.其他公开资料
封面图来源:123rf
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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