临床试验失败（P＞0.1），股价却大涨17%，只因踩到了这个领域最大的痛点……

失败了，但没完全失败……

XEN1101的二期临床试验X-NOVA研究纳入了168位中度至重度抑郁症（MDD）患者，随机分配到10mg剂量组、20mg剂量组和安慰剂组。试验的主要终点设置为试验第6周时Montgomery-Åsberg抑郁量表（MADRS）的变化。

X-NOVA研究的主要终点以MADRS变化为标准。MADRS有10个条目，每个条目评分在0～6分，总评分60分。得分越高代表抑郁程度越重，0～6分为正常活无症状；7～19分为轻度抑郁；20～34为中度抑郁；大于34分为重度抑郁。

XEN1101 10mg剂量组的基线平均MADRS评分为34.2，XEN1101 20mg剂量组为33.1，安慰剂组为34.5。表明入组患者的总体抑郁程度较重。

试验第六周时，安慰剂组的MADRS评分平均减少量为13.90，降幅达40%；

数据观察到安慰剂组和10mg、20mg剂量组有明确的剂量依赖性，并具有临床意义（MCID），然而不具有统计学意义（MSSD）（P=0.135）。

因此，XEN1101的临床试验只能宣告失败。

但是在试验第一周时，MADRS的评分变化取得了统计学意义（P=0.047）。表明XEN1101在早期疗效较好。

另外，XEN1101在研究中次要终点上的表现也相当不错。

在Hamilton Depression Rating Scale（汉密尔顿抑郁量表，HAMD，）评分变化达到预定终点，并取得了统计学意义（P=0.042）。

X-NOVA研究在关键次要终点Snaith-Hamilton Pleasure Scale（SHAPS）评分变化上，同样取得了统计学意义（P=0.046）。

安全性方面，XEN1101两个剂量组均未报告严重不良反应事件（SAE），而安慰剂组有两名患者（3.6%）治疗中出现SAE。

治疗组未出现SAE，反倒是安慰剂组出现了SAE？这个结果令人咂舌。只从数据来看，可以说XEN1101的安全性比安慰剂更好。

此外，X-NOVA研究做出了具有临床意义的剂量依赖性，并且证明了XEN1101的早期疗效。一切都很完美，除了X-NOVA研究没有达到主要终点……

哪里出现了问题？

XEN1101的各项数据都显示它是一款没有致命短板的产品，所以它在主要终点上没有取得统计意义，可能有其他的一些原因。

其一，试验的主要终点具有临床意义但是不具备统计学意义，可能是X-NOVA研究的样本量太少。

另一个可能的原因是安慰剂效应的影响。

在X-NOVA研究中，安慰剂组的MADRS评分平均减少量为13.90。这个数据对于仅服用安慰剂未经治疗的患者来说，不可谓不高。

事实上，脑成像技术已经表明，在用于治疗疼痛、帕金森、抑郁症时，患者发生的脑部改变类似于经过积极药物治疗后可以观察到的改变。也就是说，在用于CNS疾病时，安慰剂效应是能够真正改善患者的器质性病变的。

然而这并不是活性物质效果打不过安慰剂的借口。一项发表在《World Psychiatry（世界精神疾病）》杂志上的研究里显示，虽然在2000年后，安慰剂平均减少了36.2％（±6.6）的患者症状，比2000年之前显著增加了6.4%（r=0.46, p<0.001）；但是抗抑郁药物的治疗效果也在同步增加，从2000年前的40.6％（±13.7）增加到2000年以后的46.6％（±7.0），增加了6.0%（r=0.37, p<0.001）。

因此无论安慰剂效应程度如何，抗抑郁药物都应该比安慰剂多10%的效果。

而X-NOVA研究中，安慰剂效应过强，也可能是试验样本量过小导致的。

事实上，因样本量过少而失败的临床试验，并不少见。

2023年9月20日，Seelos Therapeutics公司（Seelos）在研的鼻腔用氯胺酮药物（SLS-002），在针对有急性自杀倾向的重度抑郁症患者的二期临床研究评估中未能达到主要终点。这项研究的失败与X-NOVA研究非常相似。

这项研究预计纳入220名患者，然而由于财政限制，试验只纳入了147名患者。主要终点同样使用MADRS评估，设置为给药24小时后MADRS的协方差分析（ANCOVA）。

样本量不及预期设计，这直接导致SLS-002的二期研究在主要终点上具有临床意义，但是没有取得统计学意义。

根据试验针对的适应症来看，虽然X-NOVA研究的整体基线较重，但是患者病情低于SLS-002的二期临床试验。

而根据Seelos的估计，如果SLS-002的二期临床试验入组人群达到了预计的220人，试验结果就可以到达统计学意义。

这样看来，X-NOVA研究纳入的168例样本量确实偏小。在整体病情较轻的情况下，X-NOVA研究至少应该达到和SLS-002的二期临床试验同水平的220例样本量，甚至高于220，才有可能取得统计学意义。

虽败犹荣

相似的失败原因，Seelos这项研究却没能获得和X-NOVA研究相同的结果。临床试验失败的消息发布后，Seelos在9月21日盘中下跌超过70%。

显然，因为种种原因，抗抑郁类药物的临床研究倒在主要终点未达统计学意义问题上的并不少见。但是如X-NOVA研究这般试验失败反而让Xenon股票大涨，更是凤毛麟角。

XEN1101之所以能成为这个“特例”，是因为它未取得统计学意义的原因是可以补救的，另外，更重要的是XEN1101几乎优于安慰剂的安全性。

而一直以来，抗抑郁药物最令人头疼的，就是安全性问题。无论是精神类药物最常见的锥体外系反应，还是最严重的反向导致患者自杀，都是这类药物的一大“毒瘤”。

得益于XEN1101优异的安全性数据，XEN1101虽败犹荣。更加让人期待的，则是在排除了样本量过小这个问题后，它能给出一份什么样的答卷。

因此Xenon大涨17%的股价，或许是因为投资者们同样在期待XEN1101的下一份答卷……

当ADC老大哥决定卖身：“只”卖出100亿美元，今年好不容易才盈利，就把自己给出手了……

 

 

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