通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

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通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

2023年4月17日,FDA宣布批准以色列生物科技公司Gamida Cell的同种异体干细胞移植疗法Omisirge上市,用于治疗12岁及以上患有恶性血液系统肿瘤的患者。实现了细胞疗法领域的又一里程碑突破。

同种异体就是捐献者提供的干细胞,这种外源性的干细胞移植作为一种传统的血液瘤治疗终极方法,经过多年发展,已经有了比较成熟的技术,并且有了三种干细胞来源。

但尽管如此,依然有一些局限,比如配型不好找、术后恢复周期长、排异反应和移植体抗宿主病(GVHD)等等。

Gamida Cell通过20多年的研究,用一种表观遗传学的方法对干细胞进行了修饰,使其对配型的要求更低,体外扩增效果更好。换句话说,这是一种“通用型”的干细胞移植疗法。

Omisirge的获批解决了目前造血干细胞移植(HSCT)存在的一些困难,当然,只解决了一些。

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解决了的问题

通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

已有的三种HSCT的造血干细胞(HSC)来源分别为:
1、骨髓(BM)。最早的干细胞来源,以前电视剧里经常能看到骨髓移植,效果很好,但是找配型太难,而且抽髓对捐赠者太痛苦,基本已经被淘汰了。
2、外周血干细胞(PBSC)。除了骨髓,还有一小部分造血干细胞会进入外周血,就是血液循环里,虽然数量少,多抽点也能用,至少比抽骨髓好,而且对配型的要求降低了很多。
缺点在于,外周血里除了造血干细胞还有免疫细胞,容易引起移植物抗宿主病(GVHD)。这是一个跟排异反应相对应的不良反应。排异反应一般发生在别的器官移植,自己的免疫系统不认识新器官,所以排斥它,但是HSC移植之后,免疫系统会基于新的HSC重建,反而会排斥宿主。
把免疫系统比作家里的保安的话,自己聘的保安可能会不认识家里的新女主人,而安保公司派来的保安,发起狠来连自己都不认。
用自体的外周血能解决这些麻烦,但是自体的外周血可能会有残存的癌细胞,清不干净会癌症复发,没解决问题还白遭罪。
3、脐带血(UCB)。相较于外周血,脐带血要温和的多,对配型的要求也比较低。缺点在于,每个人的脐带血就那么点,干细胞含量很少,移植进体内之后要花比较长的时间重建免疫系统。由于移植前需要强化疗,把自身免疫系统先干碎,从破碎到重建的周期越长,术后感染风险越高。同时,用异体的UCB也会有一定的可能性引发GVHD。
了解了这些问题之后,再看这次获批的Omisirge,就更能理解其意义。
Omisirge的获批基于一项3期临床试验。由于Omisirge中HSC的来源是UCB,所以对照组是正常的UCB移植。
主要终点设定为中性粒细胞定植所需时间,这是衡量重建免疫系统速度的重要指标。次要终点为移植100天内细菌感染、存活和出院的情况。
试验共入组125名受试者,其中有17名最后未实现移植,1名转组,余下108名患者,52名接受Omisirge移植治疗,56名接受标准脐带血移植治疗。

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结果显示,Omisirge显著减少了中性粒细胞定植所需的时间,细菌感染情况,住院时间,加快了血小板恢复率。

通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

OS数据没出来,移植后都活的挺久。GVHD发生率没有统计学差异,但是有减轻的迹象,因为3-4级GVHD发生率降低(14% vs 21%),2-4级GVHD发生率增加(56% vs 43%)。
整体结果非常好,比标准脐带血移植强了不是一星半点。
所以,Omisirge对目前解决的临床问题有两个:
1、找不到合适配型的患者,可以用Omisirge,从不能移变成能移。
2、不能用外周血移植的患者,用Omisirge比标准脐带血移植疗效和安全性更好。

 

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没解决的问题

通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

HSCT作为血液瘤的终极治疗方法,治愈率其实很高,以往的困难主要有三部分:移植门槛、手术风险和长期影响,即配型不好找、术后感染风险高、GVHD需要长期服药。所以次序一直排在很后面。
但如果能解决三部分问题,那么完全可以当成常规治疗方法,甚至上升到一线治疗。届时,真正的血液瘤革命或许就会到来。白血病将变成“伤筋动骨一百天”的毛病。
从试验结果上看,Omisirge把移植门槛和手术风险都降低了很多,但没有解决GVHD的问题,只是相当于把癌症变成了慢性病。
对于不得不进行HSCT的患者来说是重大利好。但随着治疗药物的发展,在化疗、靶向药、PD-1、CAR-T、ADC等疗法百花争艳的情况下,这类的患者数量其实是越来越少的。
并且CAR-T已经在治愈血液瘤上狂奔了,限制它的只有价格。如果通用型CAR-T出来了,问题一样能解决。两个赛道已经从互补,慢慢向互斥的方向演化了。
而真正亟待细胞疗法解决的大市场,还是在血液瘤之外。比如实体瘤之于CAR-T,比如心脏病之于干细胞疗法。
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结语

通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

对于Gamida Cell来说,虽然Omisirge的获批解决的问题不多,从股价的变化上就能看出来。赛道级药物获批,也只涨了不到40%,股价将将回到了1块钱,市值仅有9000万美元。

通用型干细胞移植疗法获批了,解决了哪些问题?

但至少证明了技术的可行性,Gamida Cell 手里还有一个“通用型CAR-NK”的管线,想象空间极大。
随着各大企业在细胞疗法领域的竞争愈加深入,掉队者和革命者的身影,都愈发清晰了。

参考资料:

1、FDA官网

2、Gamida Cell 官网

3、https://clinicaltrials.gov

4、https://doi.org/10.1182/blood.2021011719

5、默沙东诊疗手册(专业版

6、其他公开资料

封面图来源:网络

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