疗效比安慰剂低24%:又一家Flagship孵化的Biotech倒闭,曾经众星捧月,如今一地鸡毛……

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疗效比安慰剂低24%:又一家Flagship孵化的Biotech倒闭,曾经众星捧月,如今一地鸡毛……

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疗效比安慰剂低24%:又一家Flagship孵化的Biotech倒闭,曾经众星捧月,如今一地鸡毛……

一个难过的感恩节

马有失蹄,因押准Moderna而名声大噪的生物医药明星投资公司Flagship也常有翻车的时候。

感恩节前夕,由Flagship孵化的微生物疗法Biotech Evelo Biosciences终于承受不住接连多次的管线研发失败,宣布公司解散。并在递交给美国证券委员会(SEC)的备案文件中称,解散符合该公司及其债权人、股东的“最佳利益”。

目前该公司官网已经关闭,仅保留指向SEC文件的页面。

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图片来源:Evelo公司官网

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也曾有辉煌时刻

Evelo由Flagship在2015年孵化,和其他Flagship“押宝”的新锐Biotech类似,也是聚焦一个几乎无人踏足的领域——Evelo希望通过肠道菌群作用来开发具有消炎作用的微生物疗法。

微生物疗法,或者说更具象一些的“粪便疗法”的研究跨度堪以百年计,早在20世纪初,人类就意识到了肠道菌群对于人体具有复杂的调控作用,可以通过调节肠道菌群治疗多种疾病,且并不局限于消化系统之中。此类理论/假说往往会以靶器官之名被称作“肠X轴”,那么Evelo所开发的药物,或许可以称之为“肠——自免轴”靶点药物。

Evelo的管线由EDP1815、EDP1867、EDP2939三款产品组成,均为由单一微生物菌株构成的药物制剂,此类菌种均在之前的研究中展示出了“提供特定药理学特性的潜力”。

Evelo也在Moderna名声大噪后作为“Flagship概念股”市值飙升过,在短短2月时间内股价连翻3倍有余,到达过惊人的398美元/股(是现今0.6美元/股的650倍),也曾是股票市场造富神话中的一员猛将。

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图片来源:富途牛牛

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炸裂的临床试验

但Evelo的真正实力令人失望,EDP1867的Ⅰb期临床试验没有展示出疗效证据,甚至没有进到Ⅱ期临床,另外两款产品EDP1815、EDP2939在2022年后的多项Ⅱ期临床试验均得出失败结果,可最炸裂的莫过于2023年2月Evelo更新的EDP1815治疗特应性皮炎的Ⅱ期研究结果——结果非常令人震撼

震撼的原因是试验结果实在太过于离谱,对照组(安慰剂组)的EASI-50(即特应性皮炎病情评分改善50%)高达56%……而EDP1815组在队列1、2和3中,仅有分别41%、38%和32%的患者在第16周实现EASI-50及以上应答,且该数据因地域不同而有很大差异。也就是说,疗效最差的一个试验队列,疗效绝对值比安慰剂组低出24%。

仅用试验失败一词不足以描述这场临床试验:应该说,Evelo的试验证明了他们的安慰剂有着出色的疗效,要是数据是真实无干扰的,那还不如去研究是不是这款安慰剂才可以有效改善肠道菌群,实现“肠——自免轴”假说。

这一极具节目效果的数据导致Evelo的股价当天暴跌50%,尽管Evelo宣布会重新审查并寻找安慰剂效应如此明显的原因,但2023年4月,EDP1815临床试验数据进一步更新——在队列4中,有37.9%的EDP1815组患者在第16周实现了EASI-50及以上应答,而安慰剂组为44.7%。

至此Evelo彻底沦为投资者口中的小丑,再无翻身可能,2023年10月Evelo的EDP2939治疗银屑病的Ⅱ期临床试验不出意外依然失败,为Evelo的棺材板钉上了最后一颗钉子。(即便如此,2023年7月Evelo仍然以每股 2.31 美元的购买价出售 11,025,334 股普通股,总收益约为 2550 万美元,完成了此前计划的私募投资。)

Evelo在2018年纳斯达克上市之前,获得过超过1.5亿美元的私募资金,算是“出道即巅峰”。来自Flagship、Alphabet旗下的风投机构GV、Alexandria venture Investments、Celgene、梅奥诊所等等重量级药企或投资机构众星捧月,用真金白银打造出了当年的Evelo。多年来,Evelo还聘请了多位业内知名人士加入其董事会,包括不久前才打算卸任Biogen董事长的Stelios Papadopoulos和前诺华制药公司CEO、现Seagen CEO的David Epstein。

现如今该公司董事会已全部离开,CEO与CFO也已离职,将有一名破产清算专家监督公司解散。目前Evelo账上只有1730万美元的现金,而赤字则高达5.88亿美元。

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生命科学的“黑箱”魔咒

尽管“粪便疗法”已经通过“肠道菌群移植手术”的方式应用了40余年,但直到2022年,才真正有取得了明确临床证据的有效药物得到FDA批准上市,算是正式开启了微生物疗法的商业化元年。

截至2023年年底,全球仍然仍有且仅有2款微生物疗法上市,且全部针对“艰难梭菌感染”一个适应症,整个赛道仍处于“理论尚不完备,转化仍在启动”的状态。目前已获批上市的2款微生物疗法均是通过将普通人的肠道菌群“移植”给患有艰难梭菌感染的患者,让新植入的菌群在肠道中抢夺生态位,压制有害细菌繁殖,相当于直接作用于肠道菌群本身,也并不属于“肠X轴”假说。

尽管科学界已经证实了肠道菌群对于调节人类生理水平具有各种复杂功能,但我们也不得不承认各类“肠X轴”假说的通路相对间接,是生命科学最经典的“黑箱”之一。

即便能突破理论限制进入药物发现阶段,肠道菌群疗法又非常依赖对健康供源者菌群的筛选、提取和发酵,还要减少各类加工程序对肠道菌群活性的干扰,药物发现与药物制备都相当复杂。

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一个可以被料想的结局

或许Evelo的失败对于一向大胆投资的Flagship来说并不是一个意外,甚至可以说是一个已经被料想到的结局。

2022年3月,Flagship旗下另一家以微生物疗法为核心的Biotech Kaleido Biosciences(Flagship掌握其约50%的股份)也停止了运营。

该公司在倒闭前已提前停止了核心产品KB109治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)的 2期临床研究。该公司还在未经许可的情况下对轻度至中度新冠肺炎患者测试了KB109,FDA在2021年春季检查后于2021年8月向 Kaleido发出警告信。该公司声称出于营养目的在COVID-19患者中测试KB109,因此Kaleido没有申请IND。但FDA认为,Kaleido在两项临床研究中将KB109作为一种药物进行测试,认定Kaleido未能遵守监管要求。

参考资料

  1. Flagship-Founded Microbiome Company Evelo Biosciences Throws in the Towel | BioSpace
  2. Flagship-founded Evelo Biosciences will dissolve after finding no ‘viable alternative’ – Endpoints News (endpts.com)
  3. 研究10年,成功「吃屎」,口服粪便疗法获FDA批准上市
  4. 股价由峰值大跌90%,裁员30%,2期临床试验停止 顶级投资公司Flagship孵化的Kaleido遭遇挫折
封面图来源:pixabay-scratsmacker
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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