诺奖现场的Richard Sandberg 教授
疫情爆发前，疫苗的样子
在如今这个连接紧密的社会里，新大流行病爆发带来的危害比以往任何时候都要大。2019年，新型冠状病毒骤然出现，并迅速传播到全球，发展成毁灭性的COVID-19大流行病。在病毒感染过程中，免疫系统会将病毒成分视为外来物，并诱导通过细胞和抗体介导的抗病毒免疫应答，然而这个过程需要时间，在这个过程中可能诱发严重疾病。
我们已经开发出疫苗接种策略，目的是诱导抗病毒免疫应答，从而保护免受未来感染，长期以来，弱化或灭活的病毒已被用作疫苗，疫苗接种计划在减轻许多危及生命的疾病方面非常成功，包括小儿麻痹症、麻疹和黄热病。
随着分子生物学的进步，通过从病毒中分离遗传信息，靶向疫苗接种策略变得可行。我们可以生产特定的病毒蛋白用作疫苗，高效预防疾病，例如：乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗。此外，无害的病毒载体被用来将病毒DNA片段递送到人类细胞中，以产生病毒蛋白并诱导免疫应答，例如最近开发的埃博拉疫苗。
靶向策略的优势在于不需要整个病毒，但仍需要大规模的细胞培养来生产疫苗，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术。
mRNA 疫苗：一个不错的想法
一个可行的办法是，将信使RNA（即：mRNA）用于临床应用。mRNA可以被用作蛋白质合成的模板，而生产mRNA不需要大规模的细胞培养，基于mRNA制作的疫苗有非常强的可塑性、灵活性和响应速度。
事实上，过去几十年来已经取得了重大进展，研究人员已经在40年前就表明可以无细胞生产大量mRNA，如：使用t7体外转录系统。但是，基于mRNA的临床应用发展存在一个主要障碍：体外产生的mRNA被递送到细胞中后，只能产生少量蛋白质，并且还会引发炎症细胞因子应答。
今年的诺贝尔奖获得者Katalin Karikó和 Drew Wessiman在宾夕法尼亚大学开始合作，他们的专长高度互补：Karikó具有RNA生物化学背景和对RNA疗法的强烈愿景；Wessiman具有免疫学背景，研究树突细胞及其在免疫监视和疫苗接种中的作用。
突破！来自COVID-19大流行前的第15年
他们清楚认识到，在体外产生的mRNA与人体细胞产生的mRNA一定有所不同，将体外产生的mRNA递送到树突细胞会引发炎症细胞因子应答，而人体mRNA则不会。他们使用细菌mRNA（如图所示）也引发了炎症反应。
其中最有效的修饰碱基是假尿苷，这是一种天然存在的尿苷修饰。体外产生的mRNA触发了丝状受体激活进而导致炎症反应的发生，而用尿苷修饰过的mRNA则不会。Kariko 和 Weissmann 于2005年发表了他们的突破性发现。
比COVID-19大流行早了15年。
意识到这一发现的重要性后，Karikó 和 Weissman 在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中证明了，与未修饰的 mRNA 相比，碱基修饰生成的 mRNA 的递送显着增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质产生的酶的活性降低所致。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，Karikó 和 Weissman 消除了 mRNA 临床应用道路上的关键障碍。
未来可期！
Kariko和Weissmann开创性得发现了mRNA碱基修饰的重要性，这消除了mRNA基于临床应用的主要障碍。
基于这种mRNA技术以及后续科学家们对稳定刺突蛋白和利用脂质纳米粒递送mRNA的研究，两种高效针对COVID-19的mRNA疫苗以史无前例的速度被开发出来，并获得了批准。重要的是，这两种mRNA疫苗在编码刺突蛋白的序列中完全用假尿苷替换了尿苷。
这两种mRNA疫苗与其他COVID-19疫苗一起已经使用了超过130亿次，共同挽救了数百万人的生命，预防了严重的COVID-19，减少了总体疾病负担，并使社会得以重新开放。
mRNA疫苗在COVID-19中的成功应用掀起了针对mRNA技术的巨大热情。mRNA技术现在正被用于开发针对其他感染的疫苗，该技术也可用于治疗性蛋白质递送和癌症治疗，以期进一步改善人类健康。
今年的诺贝尔奖认可了他们关于mRNA如何与免疫系统相互作用的科学基础性发现，这一发现从根本上改变了我们对mRNA与免疫系统相互作用的认识，并在最近的一次大流行期间对社会产生了重大影响。
热烈祝贺Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士
两位新晋诺奖得主畅谈mRNA疫苗背后的故事！
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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