诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”
诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】
2023年10月2日,诺奖委员会宣布将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予两位在mRNA疫苗上做出突破性贡献的先驱:Katalin Kariko博士和Drew Weissman博士。
会上,诺贝尔生理学或医学奖委员会成员Richard Sandberg 教授总览了两位教授的成果诞生之路,阐述了其在后续mRNA疫苗的开发及应用上的开创性意义。
药时代对Sandberg 教授的发言进行了整理,接下来,让我们一起回顾诺奖背后的科学之路。

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】诺奖现场的Richard Sandberg 教授

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

疫情爆发前,疫苗的样子

在如今这个连接紧密的社会里,新大流行病爆发带来的危害比以往任何时候都要大。2019年,新型冠状病毒骤然出现,并迅速传播到全球,发展成毁灭性的COVID-19大流行病。在病毒感染过程中,免疫系统会将病毒成分视为外来物,并诱导通过细胞和抗体介导的抗病毒免疫应答,然而这个过程需要时间,在这个过程中可能诱发严重疾病。

我们已经开发出疫苗接种策略,目的是诱导抗病毒免疫应答,从而保护免受未来感染,长期以来,弱化或灭活的病毒已被用作疫苗,疫苗接种计划在减轻许多危及生命的疾病方面非常成功,包括小儿麻痹症、麻疹和黄热病。

随着分子生物学的进步,通过从病毒中分离遗传信息,靶向疫苗接种策略变得可行。我们可以生产特定的病毒蛋白用作疫苗,高效预防疾病,例如:乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒(HPV)的疫苗。此外,无害的病毒载体被用来将病毒DNA片段递送到人类细胞中,以产生病毒蛋白并诱导免疫应答,例如最近开发的埃博拉疫苗。

靶向策略的优势在于不需要整个病毒,但仍需要大规模的细胞培养来生产疫苗,研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

mRNA 疫苗:一个不错

一个可行的办法是,将信使RNA(即:mRNA)用于临床应用。mRNA可以被用作蛋白质合成的模板,而生产mRNA不需要大规模的细胞培养,基于mRNA制作的疫苗有非常强的可塑性、灵活性和响应速度。

事实上,过去几十年来已经取得了重大进展,研究人员已经在40年前就表明可以无细胞生产大量mRNA,如:使用t7体外转录系统。但是,基于mRNA的临床应用发展存在一个主要障碍:体外产生的mRNA被递送到细胞中后,只能产生少量蛋白质,并且还会引发炎症细胞因子应答。

今年的诺贝尔奖获得者Katalin Karikó Drew Wessiman在宾夕法尼亚大学开始合作,他们的专长高度互补:Karikó具有RNA生物化学背景和对RNA疗法的强烈愿景;Wessiman具有免疫学背景,研究树突细胞及其在免疫监视和疫苗接种中的作用。

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

突破!来自COVID-19大流行前的第15年

他们清楚认识到,在体外产生的mRNA与人体细胞产生的mRNA一定有所不同,将体外产生的mRNA递送到树突细胞会引发炎症细胞因子应答,而人体mRNA则不会。他们使用细菌mRNA(如图所示)也引发了炎症反应。

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】
在探索了mRNA中几种潜在差异后,他们开始关注核苷碱基修饰:RNA含有四种碱基——A、U、G和C,这些碱基可以在细胞内进一步进行化学修饰。他们开始认识到,与细菌RNA相比,人类RNA的碱基修饰更为普遍,体外产生的mRNA缺乏修饰可能是导致炎症反应的关键因素。在一系列精心构建的实验中,他们证明了这一点。

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

Karikó 和 Wessiman 使用t7体外系统生产具有各种核苷碱基修饰的mRNA,每种类型的mRNA分别引入树突细胞,同时监测TNF-α水平和重要的炎症细胞因子。他们发现,用特定碱基修饰生产的mRNA几乎可以完全消除TNF-α的分泌,特别是图中右边橙色突出显示的尿苷的修饰。

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

其中最有效的修饰碱基是假尿苷,这是一种天然存在的尿苷修饰。体外产生的mRNA触发了丝状受体激活进而导致炎症反应的发生,而用尿苷修饰过的mRNA则不会。Kariko Weissmann 于2005年发表了他们的突破性发现。

比COVID-19大流行早了15年。

意识到这一发现的重要性后,Karikó 和 Weissman 在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中证明了,与未修饰的 mRNA 相比,碱基修饰生成的 mRNA 的递送显着增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质产生的酶的活性降低所致。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量,Karikó 和 Weissman 消除了 mRNA 临床应用道路上的关键障碍。

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

诺奖背后的科学之路!两大突破,引领了mRNA疫苗的诞生【附:诺奖典礼全程视频】

未来可期!

Kariko和Weissmann开创性得发现了mRNA碱基修饰的重要性,这消除了mRNA基于临床应用的主要障碍。

基于这种mRNA技术以及后续科学家们对稳定刺突蛋白和利用脂质纳米粒递送mRNA的研究,两种高效针对COVID-19的mRNA疫苗以史无前例的速度被开发出来,并获得了批准。重要的是,这两种mRNA疫苗在编码刺突蛋白的序列中完全用假尿苷替换了尿苷

这两种mRNA疫苗与其他COVID-19疫苗一起已经使用了超过130亿次,共同挽救了数百万人的生命,预防了严重的COVID-19,减少了总体疾病负担,并使社会得以重新开放。

mRNA疫苗在COVID-19中的成功应用掀起了针对mRNA技术的巨大热情。mRNA技术现在正被用于开发针对其他感染的疫苗,该技术也可用于治疗性蛋白质递送和癌症治疗,以期进一步改善人类健康。

今年的诺贝尔奖认可了他们关于mRNA如何与免疫系统相互作用的科学基础性发现,这一发现从根本上改变了我们对mRNA与免疫系统相互作用的认识,并在最近的一次大流行期间对社会产生了重大影响。

热烈祝贺Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士

荣获2023年诺贝尔生理学或医学奖!
诺奖官宣那一刻!

两位新晋诺奖得主畅谈mRNA疫苗背后的故事!

最新诺奖得主Katalin Karikó博士的风采!
2021年,徐亦迅博士点评mRNA技术,对其获奖可能性进行了展望

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2023年10月7日 13:21
下一篇 2023年10月7日 13:22

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部