谁动了我的海报
最让人哭笑不得的一幕在美国风湿病学会大会（ACR）上发生了：武田的TYK2抑制剂TAK-279海报被偷走了……
核心研究员Altoona Arthritis & Osteoporosis Center的Alan Kivitz博士在TAK-279海报失窃前曾与之合影，海报失窃后，他临时顶替，在展板前分发了好久的“微型海报”。
武田与会议的工作人员确定了没有任何工作人员撤下了海报，并且搜遍了展会垃圾桶都没有找到海报的踪迹，更无奈的是监控也恰巧处于死角状态，没有拍摄到“嫌疑人行踪”，所以在经过一番寻找后工作人员也只得放弃。 武田只得紧急打印了小份海报贴在已经空空如也的展板上…… 图片来源：Fierce Pharma
一个周末过去，“海报大盗”依然在逃，大概是“完美逃脱”了。 原来就是这款药啊……
TAK-279这个代号可能很多人不太熟悉，但是这些关键词“首付款40亿美元”“AI制药”可能会激起大家的回忆。这款药物在2022年12月13日，由武田以首付款40亿美元，总金额60亿美元的价格从Nimbus Therapeutics手中买下了这款活动性银屑病关节炎治疗药物，是去年生物制药行业最大的五笔非并购交易之一 本次ACR大会上武田所展示的正是TAK-249的Ⅱb期临床数据，根据武田官网披露数据，在第12周时，接受TAK-279(分别为15 mg和30 mg)治疗的患者中，53.3%和54.2%达到了ACR 20 “海报大盗”的行为正在昭示——TYK2抑制剂赛道的竞争选手虽然不多，但投资、研发乃至二级市场都非常狂热 JAK抑制剂PLUS
TYK2是JAK激酶家族的一个分支，但由于发现时间较早，没有按照JAK激酶的命名方式，所以TYK2抑制剂也属于广义上的JAK抑制剂之一。与其他JAK抑制剂一样，TYK2抑制剂在自免疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠炎、红斑狼疮等适应症中有着极大的开发潜力。 JAK抑制剂是上一代自免药物的研发核心。目前已有多款重磅药物上市，包括前药王修美乐“接班人”——艾伯维的乌帕替尼，辉瑞的托发替布，礼来的巴瑞替尼等等，销售竞争已然非常激烈。 但无论哪款JAK抑制剂都有着较为严重的安全性问题，不但容易引发包括血栓、严重感染、肿瘤在内的多种严重不良反应，且不良反应发生率还比较高。近年来无论是FDA还是NMPA都多次为JAK抑制剂增添黑框警告，JAK抑制剂的销售上限被不良反应卡得死死的。这是因为JAK家族的多名成员彼此近似，又在人体内负责承担大量的信号通路，导致JAK抑制剂在脱靶效应显著的同时，还容易破坏一些正常的生理功能。 为了突破不良反应限制，部分药企采用选择性变构抑制TYK2的方式，既可以继续实现JAK抑制剂靶向免疫介导的炎症的效果，同时还能降低药物毒性，以TAK-279为例，它对TYK2的选择性是JAK1的约130万倍。 2022年下半年是TYK2的风光时刻，2022年9月全球首款TYK2抑制剂，BMS的deucravacitinib获批上市；紧接着武田又在12月以总金额60亿美元的高价买下TAK-279 一时狂热也凉凉
除了BMS与武田两位直接受益者外，另一个主打TYK2抑制剂的明星Biotech Ventyx 也在核心产品VTX958没有进一步动向的前提下股价大涨
图片来源：雪球
只可惜Ventyx并不能撑起投资者的热情，尽管Ventyx也曾标榜自己做得是Best-in-Class，但2023年11月6日，Ventyx Biosciences公布TYK2抑制剂VTX958治疗中至重度斑块型银屑病的二期临床最新数据后，决定终止VTX958银屑病和银屑病关节炎二期临床。 这是一个艰难的决定，因为VTX958的225mg组和300mg组均达到了PASI75主要终点和所有次要终点，但结果并不亮眼，Ventyx估计其不能担起后续激烈的竞争压力，所以决定壮士断腕，终止开发。目前VTX958仍保留克罗恩病适应症开发，试验仍按原计划进行。但舍弃了广阔的银屑病市场，保留罕见病适应症，商业价值已经大幅缩水，消息发出后，Ventyx Biosciences的股价大跌77%。 BMS的Deucravacitinib作为FIC药物，管线进展超出VTX958多年，VTX958必须拿出十足的疗效与安全性证据，做到BIC，才能在BYK2赛道上分得BMS的一杯羹。 只可惜尽管Ventyx表示理论上自己的分子有更高的选择性，但是在临床数据上并没有展现出来。Ventyx的2期实验临床数据显示，VTX958的50mg组（每天一次）、300mg组（每天一次）、225mg组（每天两次）、300mg组（每天2次）的PASI75比例分别为24%、32%、49%、49%，相比deucravacitinib不具有优势。 截至 2023 年 9 月 30 日，现金、现金等价物和有价证券为3亿美元，目前Ventyx市值为1.41亿美元，市值远低于其资产总额。2023年第三季度，Ventyx净亏损为5400万美元，同比亏损扩大近在没有额外资金注入情况下，Ventyx现金流仅能维持五个季度。 从Ⅱ期临床就开始卷了？
才只有一款药物上市，就已经有被震慑到的玩家退场，放在整个生命科学领域里也是比较少见的情况，上一个实现了一药出世，百药皆休的壮举的恐怕还是DS-8201。第一款TYK2抑制剂Deucravacitinib也已经完成了银屑病关节炎的Ⅱ期临床研究 另外，由于自免疾病往往由多个通路共同影响造成，自免药物也会“一通百通”，经常是一款药物可以拿下多个适应症，所以其实不能单纯看TYK2抑制剂单一赛道的压力，近年来自免领域取得了接二连三地突破。除了IL-12、IL-13、IL-23等等一大类以白介素家族为靶标的药物陆续问世，还有S1P受体调节剂等其他自免靶点均有突出进展，其中也不乏有挑战银屑病关节炎的玩家，比如艾伯维的Skyrizi。 所以回到“海报大盗”的故事中来，到底是谁动了武田的海报？急眼的友商，狂热的投资者，甚至是兴奋的风湿科医生或者关节炎病人…… 参考资料
Fierce Biotech Bureau of Investigations seeks ACR poster burglar
Takeda Announces Late-Breaking Data from Phase 2b Study of TAK-279, an Investigational, Oral, Once-Daily TYK2 Inhibitor, in Patients with Active Psoriatic Arthritis at American College of Rheumatology Convergence Annual Meeting
封面图来源：FiercePharma，就原图有修改
12:1反对！默沙东first in class药物遭FDA专家咨询委员会质疑，这靶点……还有救吗？
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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