当地时间10月27日，君实生物PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益）正式获得美国FDA批准，可用于晚期鼻咽癌患者的全线治疗。这次批准，不仅让特瑞普利单抗成为美国首款鼻咽癌治疗药物，也使其进阶为美国FDA批准上市的首个中国自研自产创新生物药，取得中国创新药“出海”的里程碑突破，标志着中国创新药研发再上国际化新台阶。
在特瑞普利单抗成功闯关美国FDA背后，是君实生物从源头创新、临床开发、生产质量、商业化等全面升级的过程。其中，君实生物高水平的质量管理团队为特瑞普利单抗在美获批提供了重要支撑。作为全面负责君实生物质量管理的“一把手”，君实生物工业事务高级副总裁、首席质量官王刚博士表示：“国际高标准的生产基地和质量体系建设，见证了君实生物的发展速度。特瑞普利单抗完成美国市场的登陆之后，也将征战海外其他市场。”
随着中国药品监管体系全面接轨国际，立足自主创新，坚持走全球化道路，成为国内众多医药企业的共同选择。如果说国产创新药走向全球市场的征途，是中国制药产业蝶变跃升的一道缩影，那么君实生物的特瑞普利单抗便是其中最具代表性的样本，深具示范意义。
时间倒流至2018年12月，特瑞普利单抗在国内激烈的研发竞争中脱颖而出，获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，成为中国首个成功上市的国产PD-1抑制剂。在生产保供方面，彼时君实生物位于苏州的吴江生产基地作为国内首家基于一次性系统生产平台的单抗厂顺利取得GMP认证，而位于上海临港的第二座大型单抗生产基地正在如火如荼的建设中。
进一步考虑到商业化品种供应保障和长期品质保证，以及临港新厂区建设持续合规等面临的诸多挑战，君实生物CEO李宁邀请来了在中美药监部门有着十余年工作经验的GMP领域专家王刚加盟。从2019年8月开始，王刚正式出任君实生物工业事务高级副总裁、首席质量官，全面负责君实生物的生产质量管理及相关工作。
作为本土创新药的头部企业，王刚的加入补上了君实生物实现高质量“智造”的“最后一块拼图”。围绕“生产让自己和家人放心使用的安全、有效、高质量的产品”的质量管理信念，在王刚的带领下，君实生物建立起了完善的药品上市许可持有人（MAH）制度。这套由集团总部质量管理中心和2个生产基地质量团队共同支持的“双重保证”质量体系覆盖了药品全生命周期管理，叠加质量管理电子系统（EQS）作为保障公司药品生产遵循法规和标准的有力工具，使得君实生物的质量团队能够更高效、灵活地配合公司快速发展的业务和商业需求。
据王刚介绍，拥有4500L（9*500L）发酵能力的苏州吴江生产基地，迄今生产用于临床和商业化销售产品约 250 批次，批次合格率为100%；按照CGMP标准建设、目前产能42000L（21*2000L）的上海临港生产基地，也在2019年底顺利地拿到生产许可证生产临床试验批样品，在2022年通过药监部门批准后便开始大规模生产商业化产品。
从研发创新到商业化生产，君实生物在中国实现了创新药企的关键进阶，但其并未止步于此，拓展海外市场的时机已渐趋成熟。助力君实生物实现国际化也是王刚上任时就定下的工作目标之一。除了建立对标国际标准的质量体系，王刚认为，团队的理念转变在中国药企的出海过程中也同样重要。“确保产品生产持续符合CGMP的要求，企业必须要具备与国际接轨的理念以及相应的管理人员。只有我是不够的，需要一个班子的人都树立国际理念，了解国际的监管和运作，不仅仅局限在GMP方面，还要包括临床研究、注册申报、商业运营等。我们在最初的时候同样不具备这样的条件，这几年公司投入了大量的资源，进行了长期、反复地培训和实践演练才让概念转化为员工的内在驱动。”
2020年9月，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌二线及以上治疗获得美国FDA突破性疗法认定。基于此认定，2021年3月，君实生物宣布向FDA滚动提交特瑞普利单抗的生物制品许可申请（BLA）。随后在2021年8月，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌一线治疗又获得了一项FDA突破性疗法认定，特瑞普利单抗在FDA申报的鼻咽癌适应症范围也拓展到晚期全线治疗。
在特瑞普利单抗美国上市注册取得积极进展的同时，君实生物的生产质量和管理体系也朝着“国际一流水准”的目标迅速迈进，即将迎来FDA生产现场核查这场国际大考。
中国药企的产品要想进入欧美市场，能否通过对方监管机构的CGMP现场检查是先决条件之一。与FDA对企业递交的书面材料进行审评的过程不同，王刚介绍，FDA开展现场检查其实有四个主要目的：一是全面评估企业是否具备商业化生产的能力；二是看企业是否按照GMP、药典、ICH等这些法规的要求进行生产；三是验证数据的可靠性，即企业递交上去的数据和检查员在现场看到的数据是否能对应上；四是通过现场的观摩，看相关人员的操作是否符合规范等。
为迎接FDA这次的生产核查，君实生物做足了准备。仅生产和质量团队就翻译了多达1000万字的相关文件。王刚还结合自己过去十余年在FDA的审评和GMP检查经验，给团队出了300多道“考题”，覆盖了他能设想到的FDA可能在检查中提出的问题，由各个部门组织回答，制作成“迷你PPT”，后续在FDA检查中也成为对方高度认可的回答方式。而在核查“实战”前夕，王刚特意为员工们安排了五次“模拟考”，邀请外部的国际知名GMP专家对工厂进行远程和现场模拟检查，为的就是对标国际标准找出团队目前状态中具体的差距并进行整改。
这期间也发生了许多小插曲。按照美国FDA正常的药品审评程序，生产现场以及临床现场的检查通常与药品审评期间同步进行。但由于疫情差旅限制，君实生物在2021年8月完成向FDA滚动提交上述两项适应症的BLA后并未收到明确的现场检查时间安排，直到2022年1月底才收到FDA要开展远程互动评估（RIE），即线上远程检查的通知。
2022年2月14日，由FDA的4名正式检查员和多名观摩检查员组成的团队对君实生物的生产基地进行了为期十天的线上远程检查。王刚坦言，线上远程检查在FDA仍作为试点，此前并未开展过正式的生物产品批准前检查，尤其是生物产品。“但FDA也特别重视，这次线上检查和现场检查一样，都进行了六大体系全面的检查，同时也通过远程的CCTV进行了观摩，包括审评文件、询问问题、阅读文件、生产和检验现场的实际操作等。”
尽管远程检查顺利通过，但出于谨慎，FDA提出仍需要对君实生物进行一次线下的现场检查。受疫情等因素影响，FDA对君实生物的现场检查一延再延，直至2023年5月15日才得以进行。这次现场检查由FDA的3名检查员负责，再次对君实生物的质量保证、厂房设施与设备、物料、生产、包装与标示、实验室控制这六大体系进行了全面的评估。
在这次现场检查的过程中，王刚能明显感觉到，FDA的检查员们是“有备而来”，结合了特瑞普利单抗在审评中间发现的问题和上一次远程检查的一些内容来进一步地进行核实，这样能够更加确定上一次远程检查的结果以及这一次重新来进行线下检查发现的缺陷。
“这两次检查我们都交出了满意的答卷。”充足的准备让生产核查颇为顺利，王刚回忆道：“在这次现场检查期间，根据我们的统计，FDA至少提问了300个以上的问题，而我们至少有150个人次亲自参加回答问题。最让我感到欣慰的是，我见证了这支年轻团队的成长，现在的他们可能还会在面对检察官的提问时有些紧张和羞涩，但你绝不会忽略他们眼神和言语中所展示出的自信。”
值得一提的是，在FDA检查团队进行现场检查的最后一天，主检查官在即将离开企业之前，主动提出参观君实生物为应对这次现场检查的“备战”后场，这在王刚看来非常少见。他回忆道：“主检查官进去一看，后场大约有150个人在那随时待命，她说这是她检查生涯中看到过的最大的支持团队，非常感谢我们大家对FDA检查工作的支持。”
在业内看来，针对FDA生产核查前的集中“备战”只是君实生物高标准生产质量体系建设的一则侧记。实际上检查员在现场观察到的生产和实验室操作，是君实生物这数年积累、功在平时的经验体现，其中包括长期SOP规范下员工行为习惯的养成和质量理念的驱动。而这些都是王刚为君实生物搭建的国际化生产和质量体系的关键所在。
美国是全球最大的医疗和创新药市场，建立起了强大的医疗支付体系，是中国创新药出海的首选目的地。但美国FDA是全球新药审批的风向标，素以新药审批监管严格闻名，国产新药赴美上市绝非易事。此次君实生物的大分子厂顺利通过FDA生产现场核查，也为国产生物药闯关美国积累了宝贵经验。
回顾特瑞普利单抗经历的两次FDA生产检查，王刚认为，计划走自研自产路径的本土药企需要特别关注全产业端的前瞻国际化布局。“产品是否出海首先是一个战略性问题，任何一家创新药企业在制定其战略措施时必须要明确它的答案。只有这样，从一开始的产品立项阶段，我们就可以更充分地考虑到国际监管要求制定产品从研发到临床的策略，以及生产和质量体系如何搭建和配合。”比如具体到应对海外监管机构的生产检查，药企可以尽早培养生产和质量人员的国际理念，同时在硬件上对厂房、设备、工艺、GMP生产、检验等各个方面进行大量的差距分析，找出与国外同行业之间的差距，然后补齐短板。
值得关注的是，除美国市场外，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌一线治疗的2项适应症正在接受欧洲药品管理局(EMA)和英国药品和保健品管理局(MHRA)的审评。而君实生物为特瑞普利单抗搭建的覆盖超过50个国家的全球商业化网络也在FDA首战告捷后蓄势待发。
由于每个国家和地区的药品监管细则不尽相同，对于王刚来说，下一阶段仍有多项工作需要其和团队重点开展。“一是进一步地开展特瑞普利单抗在其他国家和地区的产品申报，以及通过相应的合规检查，二是我们其他的创新产品也正在朝着国际化的方向在推动，三是这次通过美国申报的虽然是苏州吴江工厂，但实际上我们正在推进的其他国际化产品是在上海临港工厂生产，根据现有经验和硬件条件，我们也非常有信心将公司的第二座生产基地推向国际化，走向更多市场。”
在特瑞普利单抗的引领下，王刚判断，今年很有可能是国产创新生物药陆续走出国门的元年。“美国FDA对中国生物制药企业的检查监管相对陌生，对于来自合规历史缺乏的国家的创新药，FDA肯定会更加关注。但随着越来越多的本土企业在美国获批，将对中国生物药在FDA方面的质量口碑塑造起到关键的促进作用，在其合规历史上建立起良好记录，后续本土生物药企登陆美国市场或将相对容易一些。”
封面图来源：123rf
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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