辉瑞专栏 | 成功的CDMO合作如何为无菌制剂产品的成功奠定基础（第四部分，共计六部分）

Kaelynn Underwood and Mckyla Chavez, Quality Control, United States

在第三部分，我们介绍了在准备GMP制剂生产时需要考虑的一系列因素，包括产品批量放大、生产和灌装生产线设备的设计、标准和生产能力、接触材料的相容性等。

接下来，Martin Gonzalez，Pfizer CentreOne技术服务部的制剂和工艺开发高级经理，将就早期的非GMP批生产时最终容器的选择发表看法。需要注意的是此处并未全部列出所有活动和假设内容。

早期的非GMP批次生产和包装容器选择

● 最终容器选择

对于药品持有人和CDMO来说，将新的包装容器及其密封件（分别为西林瓶的胶塞或预充式注射器（Pre-Filled Syringe，PFS）的柱塞）带到生产线可能需要投入大量时间和资源。大型或专业的CDMO通常已经具备很多包装容器及相关机器部件可供选择，相关验证已经完成，验证文件完整，并且已与可靠供货商签订了供货协议，因此通常具备一定的优势。

当评价诸如批量、灌装损失、灌装线能力、灌装线速度、目视检查能力、PFS大小的灵活性、PFS类型（桩针/鲁尔锁、硅胶涂层水平等）、在线灌装量检查和加胶塞位置等可变因素时，大型CDMO有能力提供多种可供选择的方案，以满足不同业务规模客户的需求。

在为制剂选择包装系统时，监管机构的一个审查重点是确认最终制剂中有无不溶性微粒，其中由于玻璃和制剂之间的化学反应而产生的玻璃微粒通常处理难度更大。这些颗粒，也称分层薄片或片晶，由一系列的相互作用产生而且很难被识别。例如在生产过程中或在生产车间对玻璃容器的处理和准备过程中，受产品制剂工艺（例如高pH值或高盐浓度）或冻融过程、以及某些辅料或缓冲液（例如柠檬酸盐或酒石酸盐）的影响，容器内部可能会产生脱落玻璃薄片形式的不溶性微粒。

当制剂长期接触容器内表面并在室温下储藏，或者开展了终端灭菌（几乎仅在西林瓶上进行），形成片晶的可能性很大，为此可以考虑使用聚合物材料容器，尽管玻璃由于其公认的惰性和相容性而仍然是西林瓶的首选材料。许多公司正在努力探索将生物制剂放入透明烯烃聚合物（clear olefin polymer, COP）等塑料容器中的可行性，以减少分层的可能性和硅化的需要。有时这些聚合物材料会因气体渗透导致产品氧化，这对于保护敏感化合物来说是一个挑战。可喜的是，一些公司已经开始提供COP涂层容器，这大大减少了氧气和蒸汽的传输，从而成为一个好的替代方案。

此外，PFS生产工艺具有更好的缺陷检测能力，从而减少了到达灌装线和目视检查环节（手动或自动）的缺陷数量，因此能降低产品损耗、提高收率并减少报废批次。

因此，对于许多开发人员来说，PFS包装是非常有吸引力的，尤其是对于昂贵的生物制剂。

如果在早期工艺开发阶段就能够发现并确定产品的大多数影响因素点，例如：混合时间/速度、成分添加率和顺序、pH值调节、溶液中的氧含量、溶液温度、过滤、目视检查等，在选择包装容器系统时就可以进一步探讨那些需要进一步仔细考虑的特定因素。

● 容器选择标准

许多与药物容器相关的变量可能会产生一些不良后果。例如，在处理生物制品时，最需要避免的是蛋白质聚集、降解或效价损失；而对于化学合成制剂，需要避免的问题是氧化和降解。但是无论是生物制剂还是化学制剂，如果容器选择不当，那么制剂的质量有可能受到影响。为了确保能选择一个合适的容器，我们需要对容器进行筛选，通常需要考虑以下因素：

硅含量水平
痕量钨含量
橡胶配方，包括是否硅化、涂层或非涂层，以及涂层成分
顶空：存在或不存在，覆盖气体类型
容器大小（尽量减少顶空）
预期储藏条件，包括影响因素和模拟运输
潜在的目视检查影响因素，如高压检漏、高强度光照和旋转（用于高压检漏系统， High Voltage Leak Detection Systems，HVLD）
选择可靠的供应商，预防配件的频繁更换

硅油可以减少从内包装中推出液体所需的力量，从而使PFS的使用过程更顺畅，这通常是产品质量功能性试验的一部分，称为滑动力和挣脱力。将硅胶喷入玻璃管筒是一种常见的方法，交联（或固化）硅胶是一种更好的替代方法，其工艺过程是将交联硅胶应用于注射器筒内，通过光交联过程将其固化，从而促进硅胶与玻璃的结合，有效减少可迁移至制剂溶液中的游离硅的含量。该工艺中使用的硅胶量显著低于喷雾工艺（>100倍），切实降低了形成不溶性微粒的可能性。因此，建议选择硅胶含量非常低的注射器。生物制品对硅胶尤其敏感，所以在处理生物制品时尤其需要特别注意。

钨是一种强氧化剂，目前市场上有无钨或低钨含量的注射器的供应。钨在注射器成型时被引入，使用钨针在注射器颈部钻孔时会留下微量痕迹，最终可能会成为金属敏感药物或蛋白质和其他生物分子的强氧化剂。因此，有必要选择不含钨或低钨的PFS来避免或尽量减少这种情况的发生。

选择交联硅胶和/或无钨注射器主要取决于产品的耐受能力。如果制剂对硅胶不敏感或不易发生氧化，则选择标准注射器系统可能是个折中方案，可以平衡风险与产品质量和安全。

有几种橡胶配方可供PFS选择。研发企业需要考虑两个不同的产品接触部位：柱塞挡止器（与产品的接触面最大）和尖部塞子（闭合鲁尔锁式PFS中的孔；或者，在堆叠式针头PFS中有一个鞘管覆盖针头，也可能成为产品接触面）。药品持有人需要知道的是，所有这些部件可能会有聚合物涂层（如Teflon），因此在设计研究以选择密封件或解决这些部件对制剂的影响时，其涂层问题也需要予以考虑。化学合成制剂的缓冲液通常有严格的配方，比如较低的pH值、存在几种类型的盐以及强缓冲液和有机溶剂。相对应的，生物制剂具有“较软”的制剂配方，如弱有机或无机缓冲液、低含量盐，有时还有与活性分子相关的表面活性剂。可以对这些配方参数开展研究以进行合理评估，例如使用质量源于设计（Design of Experiment, DOE）工具。

PFS中存在的顶空有时可能会带来麻烦。首先，顶空通常由空气或氮气组成（在插入柱塞挡止器前对PFS进行氮气覆盖）。如果制剂对氧气敏感，则可能导致氧化。其次，由于运输过程外部压力发生变化，容器内的气体会促使柱塞挡止器移动，这可能触发制剂注入柱塞肋和凹槽，引起产品拒收或投诉。第三，如果柱塞移出再移入，可能会损害容器密封完整性，导致污染并可能致使制剂在使用时不安全。最后，尤其是对于生物制剂而言，过多的顶空会导致液体更容易发生摇晃和移动，如果制剂对剪切作用敏感，还会发生制剂聚集现象。选择合适的容器尺寸可以避免大多数诸如此类的不利情况发生。

选择适当的储藏条件也可避免制剂质量发生变化。例如，储藏温度不正确可能导致制剂加速降解、诱导玻璃颗粒形成、硅胶迁移至制剂中，或辅料（或制剂）在挡止器柱塞周围结壳，从而妨碍器械的正常使用。为了防止这些问题发生，CDMO可以与药品持有人合作开展在正常和加速条件下的相关研究，以确定储存温度的选择，并尽量延长研究时间以支持容器选择并协助监管备案。

成品制剂通常在生产操作结束时需要开展目视检查。在这个过程中，通常需要根据操作方式，对每个容器施加一些不可避免的压力条件。高压泄漏检测系统（HVLD）是常用的一种容器密封完整性检查方法。HVLD设备，使用直通高压电流（25KV）施加于容器不同部位外表面，在包装容器旋转时（转速通常低于2000 rpm，但可能高达4500 rpm，最多持续数秒）同时照射高强度可见光（25K lux，最多持续数秒）在包装容器表面。这种类型的自动目视检查可能不适用于生物制品，但适用于化学合成药物。

一家成熟的CDMO可以为药品持有人选择来源可靠的最终包装容器及组件。如果需要变更包装容器及配件，则需要提前通知并有充足时间来寻求解决方案，尽量选择长久的解决方案并且拥有稳定的供应商。