备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」！

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（图片来源：诺奖官网）

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前言

这一周，“诺奖盲盒”被一一打开。首先热烈祝贺卡塔林·卡里科（Katalin Kariko）教授、德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）教授荣获2023年诺贝尔生理学或医学奖！他们在mRNA疫苗领域的卓越贡献得到了诺奖的充分认可。

备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」！

（图片来源：诺奖官网）

其实，在诺奖官宣之前，很多“实力选手”被业界看好，其中就包括最近这一年里备受关注、可谓是如日中天、大红大紫的GLP-1。

如今，GLP-1类药物在降糖、减重领域的开发已然是一片红海，前有销售额破百亿美元大关的司美格鲁肽领跑整个赛道，后有降糖减重效果“更上层楼”的替尔泊肽摩拳擦掌，想在如此内卷的市场中分到一杯羹属实不易。

一些药企开始另辟蹊径，转而探索GLP-1类药物在其他领域的应用，尤其是与糖尿病和肥胖病强相关的病症，试图实现在适应症上的弯道超车。

今天我们就盘点一下除了降糖和减脂外，大杀四方的GLP-1还有哪些潜在的“特异功能”……

心血管疾病

肥胖和2型糖尿病常伴有心血管不良事件发生，因此，GLP-1类药物对心血管事件发生的相关研究也较为成熟。目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽均已获批用于降低伴有心血管疾病（CVD）的2型糖尿病患者心血管不良事件。

其中，司美格鲁肽依旧领跑，在一项评估司美格鲁肽对2型糖尿病患者血管结局的临床试验（SUSTAIN 6）中发现，司美格鲁肽可使主要心血管不良事件（MACE）发生风险显著降低26%，相比之下利拉鲁肽稍微逊色，仅可降低13%。

此外，诺和诺德在GLP-1领域的竞争对手礼来也已开展了一项关于治疗2型糖尿病患者主要不良心血管事件的国际多中心3期临床试验，该试验的对照组是度拉糖肽，目前还未披露相关结果。

图片来源：chinadrugtrials.org.cn

诺和诺德已经在继续拓展GLP-1在心血管领域的适应症范围。

2023年8月8日，诺和诺德公布了一项3期心血管结局试验（SELECT），与之前不同的是，此次的招募条件为超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病患者。结果表明，给药组受试者的MACE发生率降低了20%。

2023年8月25日，诺和诺德在欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布了III期STEP HFpEF试验结果。从心肌病的问卷临床总评（KCCQ-CSS）看，试验组的评分增加了16.6分，而安慰剂组仅增加了8.7分，产生了显著性差异（P<0.001）。

总之，肥胖和糖尿病是心血管疾病的重要风险因素，GLP-1类药物通过改善前者来降低心血管事件的发生并不难理解。不过，近来也有研究称，类GLP-1类药物能够改善脂肪酸代谢并减少炎症，这可能是改善心血管事件的另一条潜在通路。

NASH

作为糖尿病和肥胖病的强相关疾病，GLP-1类药物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域的研究热度自然也是居高不下，哪怕NASH已是业界公认的药物研发黑洞，也阻止不了它将成为GLP-1下一个主战场的事实。

诺和诺德的司美格鲁肽仍是该赛道的领跑选手，目前在国内外均进行到了3期临床阶段，结果暂未披露。

不过，今年3月，一项评估司美格鲁肽（2.4 mg/周）在NASH相关代偿性肝硬化（纤维化4期）患者疗效和安全性的研究中，发现给药组和安慰剂组的主要终点（纤维化改善且NASH未恶化）和次要终点（NASH缓解）均未出现显著性差异。

但这并不意味着GLP-1在NASH领域无处大展拳脚，只不过比较”挑“。

此前的另一项2期试验中（NCT02970942），司美格鲁肽表现良好。不同点在于，该试验要求招募F1-3分期的NASH合并肝纤维化的患者。试验期间，给药组每日注射一次司美格鲁肽（分别为0.1mg、0.2mg和0.4mg），对照组注射安慰剂。

结果显示，在未发生纤维化恶化的情况下，3种剂量的司美格鲁肽均对NASH的消退有着显著改善作用，并且0.4mg组中受试者NASH消退比例极显著高于安慰剂组（59% vs 17%，P<0.001）。另一方面，在0.4mg组中，受试者出现肝纤维化恶化的比例仅占5.8%，显著低于安慰剂组的21.4%。

图片来源：Investigation of Efficacy and Safety of Three Dose Levels of Subcutaneous Semaglutide Once Daily Versus Placebo in Subjects With Non-alcoholic Steatohepatitis.

此外，阿斯利康的Cotadutide也已经进入NASH相关临床研究的3期阶段，是诺和诺德在该赛道上的劲敌。

不过，想要弯道超车还是要有点魄力的。默沙东搞了一个Efinopegdutide与司美格鲁肽头对头治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的2期临床试验，结果显示，24周后Efinopegdutide组受试者肝脏脂肪水平减少了72.7%，司美格鲁肽组为42.3%。目前，Efinopegdutide治疗NASH已获得FDA快速通道资格。

阿尔茨海默病

2020年，《Diabetes Care》杂志上发表了一篇二甲双胍改善2型糖尿病老年人患者认知能力下降和痴呆时间减少的研究，掀起了不小风浪。此后，2型糖尿病与痴呆症的相关研究逐渐升温……

备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」！

图片来源：Diabetes Care官网

在一些研究中发现，大脑虽只占人体的2%~3%，但神经细胞消耗的葡萄糖总量却占全身的20%左右。高血糖会导致神经细胞难以获取所需能量，另一方面，胰岛素抵抗也使得这些“高耗能”细胞很难在激素的指引下吸收到足够的葡萄糖，久而久之，“死的死，伤的伤”，为阿尔茨海默病（AD）埋下了隐患。

还是诺和诺德，在此前的三项糖尿病心血管结局研究的事后分析中发现，服用GLP-1类药物后，痴呆症发生率下降了52%。不仅如此，诺和诺德还在动物实验中发现GLP-1类药物可改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白累积。于是，自2021年起，诺和诺德便启动了两项GLP-1类药物治疗AD的大型3期临床试验，可谓是一步快，步步快。

这两项试验旨在评估司美格鲁肽是否能缓解早期AD患者症状，受试者将分为口服司美格鲁肽组和安慰剂组，试验周期为173周。初步试验结果预计在2025年9月出炉。

不过，由于此前AD药物的研发已让多家药企苦不堪言，再加上这条技术路线尚在探索阶段，目前还未有其他制药巨头入局。但俗话说明抢易挡，暗箭难防，这次似乎有家小药企要弯道超车了……

2023年9月5日，Kariya Pharmaceuticals发文称，传统的GLP-1类药物难以突破血脑屏障进入大脑，它们已设计出可通过血脑屏障的GLP-1类药物，目前已在临床前取得成功，9月将正式开启1期人群试验。

总之，相较于直接作用于淀粉样蛋白的靶点药物研究，GLP-1类药物干预AD仍是一条“非主流”路线。不过，至少从现在已有的临床证据中可以看到，该路线存在巨大潜力。

抑郁症

2型糖尿病往往还会导致抑郁症的发生，已有动物实验证实，服用GLP-1类药物的大鼠明显减少了焦虑和抑郁相关行为。

临床研究方面，2023年美国内分泌学会年会（ENDO）中，一项《GLP-1RA和SGLT-2i治疗可能显示糖尿病治疗中抑郁指标的改善》研究报告称，在对47例2型糖尿病患者（GLP1-1组（n=9），SGLT-2i组（n=7）和二甲双胍组（n=31））的回顾性分析中发现，GLP-1给药组患者的抑郁量表（PHQ-9）评分为5.00±1.51，与二甲双胍组（6.21±1.22）相比，存在改善抑郁的趋势，但暂无显著性差异。不过，研究人员也表示样本量较小可能是导致差异不显著的主要原因。

另一项对2071例2型糖尿病患者合并抑郁症的meta分析则显示，与对照组相比，接受利拉鲁肽治疗的患者抑郁评定量表评分较基线显著下降（P=0.02），而艾塞那肽组则未显示出显著性差异（P=0.08）。主流假说认为，糖尿病症状的改善是抑郁症状改善的主要因素，也有假说认为，GLP-1类药物改善了参与情绪调节的大脑结构中的脑小血管疾病，从而降低了患者的抑郁风险。

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图片来源：The Antidepressant Effects of GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Meta-Analysis – ScienceDirect

总之，近年来的一些研究表明，GLP-1类药物展现出了一定的抗抑郁作用，但也有研究者认为，暂时还未有相关的大型临床试验的数据支持，疗效问题尚不能盖棺定论。

修复抗癌免疫细胞

肥胖已被证实可增加癌症的发病率，包括结肠癌、胰腺癌、食管癌、直肠癌等。

根据以往的研究表明，肥胖引发的慢性炎症会干扰NK细胞的正常活动。此外，肥胖者体内的脂肪酸水平升高，也会直接影响到NK细胞的新陈代谢和功能，而NK细胞是一种先天性免疫系统的淋巴细胞，可保护宿主免受外来病原体入侵和快速杀死感染或转化的恶性细胞。

2023年5月9日，《Obesity》上刊登了一篇关于GLP-1类药物与癌症的相关报道，该研究选取了20名肥胖患者，分为对照组和GLP-1给药组，并在接受6个月的治疗后，对其细胞样本进行分析。结果显示，GLP-1给药组受试者NK细胞的代谢功能获得恢复，其所分泌的IFN-γ和颗粒酶B（可诱导肿瘤细胞凋亡）水平显著提升。

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图片来源：onlinelibrary.wiley.com

该研究也指出，细胞样本中观察到的NK细胞改善并不仅由体重的降低决定，这表明GLP-1类药物可能在某些未知通路中，发挥着改善NK细胞功能的重要作用。不过，该研究的样本量较小，仍需进行进一步的大型随机试验对GLP-1类药物的抗癌效果进行评估。

图片来源：onlinelibrary.wiley.com

抑制成瘾

近期，柳叶刀子刊《eBioMedicine》发布了一项司美格鲁肽干预大鼠酒精使用障碍（AUD）的报道。研究者发现，司美格鲁肽给药组大鼠的酒精摄入量是对照组的一半，复发时的酒精摄入量也有所减少，同时，性别与司美格鲁肽的疗效不存在关联。

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图片来源：Semaglutide reduces alcohol intake and relapse-like drinking in male and female rats – eBioMedicine (thelancet.com)

不过，在一项评估艾塞那肽对AUD 患者影响的随机双盲临床试验中，发现与安慰剂组相比，艾塞那肽组受试者并未显著减少大量饮酒的天数，但在身体质量指数（BMI）超过30的肥胖患者中，酒精使用量和大量饮酒天数显著降低。

此外，北卡罗来纳大学目前正在进行一项评估司美格鲁肽对戒烟和尼古丁摄入量影响的临床试验，如果该试验成功，将会给GLP-1类药物带来难以想象的市场空间。

总结

心血管疾病、NASH作为糖尿病和肥胖病的强相关疾病，目前全球已有多条GLP-1相关在研管线，未来几年极有可能成为新一轮的GLP-1大热门赛道；AD和抑郁症作为GLP-1的新赛道，由于缺乏相关的基础理论支持和疾病本身的药物研发失败率高等原因，暂未像NASH和心血管疾病药物研发那般“门庭若市”；GLP-1类药物修复NK细胞和抑制成瘾目前仅停留在发现阶段，并且疗效也存在较大差异，仍需进行进一步的探索和验证。

总之，GLP-1类药物在不同疾病领域均展现出了积极的治疗效果，这将大大加强各大药企对GLP-1靶点的信心和研发投入，同时，这类经过多年临床安全性验证的药物也大大降低了临床试验中患者的用药风险。

那么，GLP-1接下来会乘着哪辆潜在适应症的“顺风车”，迎来下一个高光时刻呢？

参考资料：

1. 诺和诺德官网

2. 药融云

3. 礼来官网

4. https://db.dxy.cn/yyzx/1837014.html

5. European Society of Cardiology (escardio.org)

6. clinical trials

7. Investigation of Efficacy and Safety of Three Dose Levels of Subcutaneous Semaglutide Once Daily Versus Placebo in Subjects With Non-alcoholic Steatohepatitis

8. Diabetes Care

9. Kariya Pharmaceuticals官网

10. Endocrine.org | Endocrine Society

11. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1064748123003949

12. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/oby.23772

13. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/oby.23772

14.https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00207-4/fulltext

15. 其他公开资料

封面图来源：pixabay

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