重磅抗癌药,在眼科当了18年“平替”后,还是被FDA赶出去了……

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

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很少有这样一款药和贝伐珠单抗一样“尴尬”:超适应症用药18年,一直没有个“名分”,更何况这个标签外的同适应症同靶点药物都已经迭代多轮,后继药物的销售峰值都过了,居然还能在某些地区销量坚挺……终于出现了个准备冲关的药企,结果FDA还拒批了。
2023年8月30日,Outlook Therapeutics的眼科用贝伐珠单抗ONS-5010,收到了FDA的完整回复函(CRL)。ONS-5010是Outlook的核心产品,适应症为湿性眼底黄斑病变(wAMD)。FDA指出ONS-5010有CMC问题,同时,虽然在其3期临床试验中达到了其主要安全性和有效性终点,但生物制剂许可申请(BLA)中仍“缺乏实质性证据”。换句话说,工艺问题,临床问题全出现了,这款药想要“抢救”出来,恐怕阻力不小。
受此打击,Outlook的市值当天大跌81%,并在后续多个交易日内持续下跌。
重磅抗癌药,在眼科当了18年“平替”后,还是被FDA赶出去了……

图片来源:雪球

回顾Outlook这家药企的发展史,会发现真是“妖”得离谱。不光是FDA发CRL,跌;自愿撤回上市申请,跌;就连启动3期临床,还跌;发布“达标”终期结果,还在跌……算是好事坏事都是一个跌字了事。
贝伐珠单抗,到底怎么它了?
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上市,然后开始超适应症用药
贝伐珠单抗是由基因泰克(当时尚未被罗氏收购)开发的全球首款VEGF单抗。尽管上市时贝伐珠单抗仅获批用于转移性结直肠癌,但不久后就出现了贝伐珠单抗超适应症治疗wAMD的案例。
2006年,也就是贝伐珠单抗上市2年之后,由基因泰克与诺华合作开发的可用于治疗wAMD的雷珠单抗才姗姗来迟。但雷珠单抗在美国的售价是贝伐珠单抗的几十倍,导致临床上依然有许多医生或患者倾向于使用贝伐珠单抗作为雷珠单抗的“平替”。2007年,国内首次报道了贝伐珠单抗在wAMD中的应用结果。
贝伐珠单抗和雷珠单抗的靶点都是经典抗肿瘤靶点VEGF。VEGF就是血管内皮生长因子,会促进血管新生和再生。而肿瘤必须要有血管维持才能持续增长,没有血管为肿瘤提供营养,肿瘤就只会保持在一个比较小的体积。
所以反过来,抑制VEGF就会阻止肿瘤内生成新的血管,从而制止肿瘤进一步扩张恶化,并随着新陈代谢逐渐凋亡,所以VEGF抑制剂可以用来治疗实体瘤。
VEGF抑制剂打击面确实广,不只可用于多种实体瘤,在眼科也有着一席之地,可以用来治疗多种与眼内血管有关的疾病,wAMD也在其中。wAMD正是由于眼底黄斑区增生了一些不健康的血管,这些血管发生“泄露”,导致体液渗进黄斑区而产生的。wAMD患者会在短短几天内视力迅速下降,视野模糊,最终致盲。
由于相关疾病实在常见,VEGF的机制又相当明确,VEGF抑制剂用于眼科疾病的研究一直没有断过。在贝伐珠单抗上市之前,雷珠单抗就已经给出了亮眼的wAMD临床治疗数据。按照贝伐珠单抗超适应症使用的首次出现时间推算,恐怕在贝伐珠单抗正式上市前,临床上就已经迫不及待的准备超适应症用药了。
那问题来了,既然都是VEGF抑制剂,基因泰克为什么要一口气做两个,一个用在实体瘤,一个用在眼科上,直接给贝伐珠单抗加一些眼科疾病适应症行不行?
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有作用,没有适应症

治wAMD可以,但增添适应症可能还真不太行。

一方面确实是药物设计问题,贝伐珠单抗的分子量比较大,通过能力不太好,所以又为了眼科疾病专门设计了分子量更小分子结构更精练的雷珠单抗。另一方面,基因泰克确实没理由再为一款已经上市的药物申请相同的适应症,挤占自家后续产品的市场——更何况雷珠单抗的售价是贝伐珠单抗的数十倍,让贝伐珠单抗瓜分雷珠单抗的市场,在商业逻辑上非常荒谬。

奈何临床方面对于VEGF抑制剂的期待值太高,让贝伐珠单抗“抢跑”了。尽管在贝伐珠单抗的“催促”下,雷珠单抗在预定截至时间之前结束了3期临床试验,提前上市,但雷珠单抗的用药成本又太高,患者还是不愿意使用。

罗氏收购基因泰克后,对于贝伐珠单抗的定位依然未作调整,超适应症用药这个问题就这么一直僵持下去。

但终归静脉注射药物用于眼底注射还是会出问题。作为静脉注射的抗肿瘤药物,贝伐珠单抗单支药物浓度太高,显然不能直接用于眼底注射,所以临床上会对贝伐珠单抗重新分装。

2005年发生的第一起超适应症用药案例,就是先把贝伐珠单抗稀释50倍,再进行给药。这样重新包装后的贝伐珠单抗太容易发生质量、安全问题,药物疗效也难以把握。

在中国,2010年贝伐珠单抗正式在国内上市,当年就发生了一场大规模的患者注射“伪造”贝伐珠单抗后出现眼内炎症事件。根据相关裁判文书,该药物系使用伪造包装私自用生理盐水罐装的“假药”,在药物灌装时受到污染,导致药液内细菌数超标,最终引发眼内炎。尽管这是一款“假药”,但在真正的贝伐珠单抗进行重新稀释、分装时,也一样存在类似的污染风险。

同样,这条假药的销售路径确实值得玩味,可以看作是当时中国眼科超适应症使用贝伐珠单抗的缩影。

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图片来源:人民法院案例选 2012年第3辑(总第81辑)

不过在中国,随着医保价格谈判、集中采购等一系列限价措施落地,其实已经几乎不存在因为药价高导致的雷珠单抗患者可及性差的问题。

一位接受了药时代采访的中国眼科临床医生表示:在她的印象里,近几年临床上已经没有给患者开贝伐珠单抗的案例了。在中国,雷珠单抗每支的价格差不多是4000元,但在某些地区,诸如上海,医保报销可以达到90%,患者的药物开销在400元/月左右,这个价位基本上都可以接受。

不过在药价高昂的美国,哪怕在需要面对注射风险,药物疗效难以保证的前提下,患者还是愿意“将就”着使用贝伐珠单抗。

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时势不济,未造英雄

于是Outlook这样的药企出现了,瞄准的就是这种畸形的临床需求,开发眼底注射用的贝伐珠单抗生物类似药。Outlook承诺,在ONS-5010上市之后,将会进行“负责任的定价”,以提升药物的可及性,并且一次性解决重新灌装带来的种种问题。不过Outlook或许没有在创业之初想到,wAMD赛道将会迎来重量级选手——Eylea登场了。
虽然“眼科药王”Eylea也是一款传奇药物,但毕竟不是本文主角,我们只需要知道,“2022年Eylea的全球销售额为96.47亿美元”就可以了。Eylea走了另一种融合蛋白的技术路线弯道超车,早在2015年销售额就已经超过了雷珠单抗。
现如今就连Eylea的销售预期也一定程度上趋于保守,主要是受到了罗氏的全新眼科药物vabysmo围追堵截影响,后者今年上半年的销售额接近11亿美元,仍处于迅速放量阶段。不但如此,雷珠单抗与Eylea均到达专利悬崖,二者均面临着生物类似药冲击。
眼看着眼用VEGF抑制剂正奔着越来越卷,拼疗效、拼注射间隔、拼价格的方向去了,此时的Outlook就在神仙打架的环境里显得格格不入。

2019年4月1日,Outlook度过了企业生涯中最惨淡的一个愚人节。4月1日,Outlook向FDA递交了ONS-5010的3期临床试验申请,并在4月5日披露了这个消息。

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图片来源:Outlook官网
此后30个交易日内,Outlook的股价持续大幅下跌,最终,市值一度跌至公告发布前的9%。
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图片来源:富途牛牛

考虑到Outlook前后都没有什么其它调整,居然仅因为宣布递交IND申请,就造成如此剧烈的市场波动,只能说市场对于ONS-5010的预期实在过于悲观。

此后几乎每一次和ONS-5010有关的消息发布,都会为Outlook带来新一轮股价下跌。

比如说ONS-5010 3期临床数据公布,证明ONS-5010“不劣于”雷珠单抗。按理说也达到了贝伐珠单抗的心理预期,结果公布当天,Outlook股价下跌超过30%。

紧接着,2022年5月,FDA要求Outlook提供更多信息以完成BLA,于是Outlook“自愿”撤回了ONS-5010的BLA,当天股价再次下跌31%……

本来已经撤回了一次BLA,Outlook应该吸取到了一些教训,没想到第二次上市申请还是有漏洞,最后还是收到了CRL。

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图片来源:Outlook官网

所以不得不让人怀疑,经历了这么多折腾,ONS-5010能否再继续上市流程。毕竟对眼球注射药物而言,CMC出问题,还真是个大问题。

眼球是人体最复杂的器官之一,因此相比静脉注射,眼球注射药物的工艺要求和注射流程都更复杂精细。

因此FDA往往在审批眼科药物时,会更加严格审查CMC环节。例如在2023年5月,再生元8mg装高剂量Eylea的上市申请就收到了FDA的CRL,同样也是因为工艺问题。因为FDA在Eylea的第三方药物灌装机中发现了生产问题,8mg装的Eylea上市流程遭到打断,直到今年8月才获批上市。再生元选定的CDMO尚且如此,中小型biotech恐怕会更加难办。

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结语

回顾贝伐珠单抗乃至wAMD整个疾病十余年的眼科药物开发之路,轮番出演的角色纷繁,有些“十年孤独”的意思。

尴尬的原研药企、困顿的CDMO、谨慎的FDA、来回打转的仿制药企,以及夹在临床需求之缝中的医生与患者。好像每个人都已经求所得,却又根本求不得。

当然,要是单拎Outlook出来,它所做的事有点像是重新造轮子,抓住一个即将过时的临床需求孤注一掷。先不说最终ONS-5010能否获批上市——这款药就差的那临门一脚到底能不能成,上市后的ONS-5010又得面临怎样的局面?

VEGF抑制剂近几年的提升几乎是全方位的。疗效上升的同时,用药间隔还在拉长,8mg Eylea甚至能实现每16周给药一次。而且强如Eylea或者vabysmo,乃至国产1类新药康柏西普,恐怕也不可避免在未来的一段时间后卷入到价格竞争之中。贝伐珠单抗在眼科的使用空间大概率只会越来越小,直到以“off-label”的身份完成使命,黯然退出。

正如《百年孤独》的结尾:贝伐珠单抗也许很快要从眼科中一扫而光,从新一代眼科医生的认知中彻底抹掉,临床指南曾记载的一切将不会重现。

但恐怕这样忍受十年孤独的药物,还是会再次出现吧……

参考资料
  1. 眼科抗VEGF的前生今世 (一)历史渊源

  2. 【刑事案例】如何认定生产、销售假药共同犯罪中的主从犯

  3. 专利悬崖边上的Eylea,能否稳居全球销售额Top10?

  4. Outlook官网

  5. 纳斯达克上市公司公告

  6. 其它互联网公开资料

封面图来源:Pixabay-Pexels

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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