
图片来源:雪球
02
有作用,没有适应症
治wAMD可以,但增添适应症可能还真不太行。
一方面确实是药物设计问题,贝伐珠单抗的分子量比较大,通过能力不太好,所以又为了眼科疾病专门设计了分子量更小分子结构更精练的雷珠单抗。另一方面,基因泰克确实没理由再为一款已经上市的药物申请相同的适应症,挤占自家后续产品的市场——更何况雷珠单抗的售价是贝伐珠单抗的数十倍,让贝伐珠单抗瓜分雷珠单抗的市场,在商业逻辑上非常荒谬。
奈何临床方面对于VEGF抑制剂的期待值太高,让贝伐珠单抗“抢跑”了。尽管在贝伐珠单抗的“催促”下,雷珠单抗在预定截至时间之前结束了3期临床试验,提前上市,但雷珠单抗的用药成本又太高,患者还是不愿意使用。
罗氏收购基因泰克后,对于贝伐珠单抗的定位依然未作调整,超适应症用药这个问题就这么一直僵持下去。
但终归静脉注射药物用于眼底注射还是会出问题。作为静脉注射的抗肿瘤药物,贝伐珠单抗单支药物浓度太高,显然不能直接用于眼底注射,所以临床上会对贝伐珠单抗重新分装。
2005年发生的第一起超适应症用药案例,就是先把贝伐珠单抗稀释50倍,再进行给药。这样重新包装后的贝伐珠单抗太容易发生质量、安全问题,药物疗效也难以把握。
在中国,2010年贝伐珠单抗正式在国内上市,当年就发生了一场大规模的患者注射“伪造”贝伐珠单抗后出现眼内炎症事件。根据相关裁判文书,该药物系使用伪造包装私自用生理盐水罐装的“假药”,在药物灌装时受到污染,导致药液内细菌数超标,最终引发眼内炎。尽管这是一款“假药”,但在真正的贝伐珠单抗进行重新稀释、分装时,也一样存在类似的污染风险。
同样,这条假药的销售路径确实值得玩味,可以看作是当时中国眼科超适应症使用贝伐珠单抗的缩影。

图片来源:人民法院案例选 2012年第3辑(总第81辑)
不过在中国,随着医保价格谈判、集中采购等一系列限价措施落地,其实已经几乎不存在因为药价高导致的雷珠单抗患者可及性差的问题。
一位接受了药时代采访的中国眼科临床医生表示:在她的印象里,近几年临床上已经没有给患者开贝伐珠单抗的案例了。在中国,雷珠单抗每支的价格差不多是4000元,但在某些地区,诸如上海,医保报销可以达到90%,患者的药物开销在400元/月左右,这个价位基本上都可以接受。
不过在药价高昂的美国,哪怕在需要面对注射风险,药物疗效难以保证的前提下,患者还是愿意“将就”着使用贝伐珠单抗。
03
时势不济,未造英雄
2019年4月1日,Outlook度过了企业生涯中最惨淡的一个愚人节。4月1日,Outlook向FDA递交了ONS-5010的3期临床试验申请,并在4月5日披露了这个消息。

图片来源:富途牛牛
考虑到Outlook前后都没有什么其它调整,居然仅因为宣布递交IND申请,就造成如此剧烈的市场波动,只能说市场对于ONS-5010的预期实在过于悲观。
此后几乎每一次和ONS-5010有关的消息发布,都会为Outlook带来新一轮股价下跌。
比如说ONS-5010 3期临床数据公布,证明ONS-5010“不劣于”雷珠单抗。按理说也达到了贝伐珠单抗的心理预期,结果公布当天,Outlook股价下跌超过30%。
紧接着,2022年5月,FDA要求Outlook提供更多信息以完成BLA,于是Outlook“自愿”撤回了ONS-5010的BLA,当天股价再次下跌31%……
本来已经撤回了一次BLA,Outlook应该吸取到了一些教训,没想到第二次上市申请还是有漏洞,最后还是收到了CRL。

图片来源:Outlook官网
所以不得不让人怀疑,经历了这么多折腾,ONS-5010能否再继续上市流程。毕竟对眼球注射药物而言,CMC出问题,还真是个大问题。
眼球是人体最复杂的器官之一,因此相比静脉注射,眼球注射药物的工艺要求和注射流程都更复杂精细。
因此FDA往往在审批眼科药物时,会更加严格审查CMC环节。例如在2023年5月,再生元8mg装高剂量Eylea的上市申请就收到了FDA的CRL,同样也是因为工艺问题。因为FDA在Eylea的第三方药物灌装机中发现了生产问题,8mg装的Eylea上市流程遭到打断,直到今年8月才获批上市。再生元选定的CDMO尚且如此,中小型biotech恐怕会更加难办。
04
结语
回顾贝伐珠单抗乃至wAMD整个疾病十余年的眼科药物开发之路,轮番出演的角色纷繁,有些“十年孤独”的意思。
尴尬的原研药企、困顿的CDMO、谨慎的FDA、来回打转的仿制药企,以及夹在临床需求之缝中的医生与患者。好像每个人都已经求所得,却又根本求不得。
当然,要是单拎Outlook出来,它所做的事有点像是重新造轮子,抓住一个即将过时的临床需求孤注一掷。先不说最终ONS-5010能否获批上市——这款药就差的那临门一脚到底能不能成,上市后的ONS-5010又得面临怎样的局面?
VEGF抑制剂近几年的提升几乎是全方位的。疗效上升的同时,用药间隔还在拉长,8mg Eylea甚至能实现每16周给药一次。而且强如Eylea或者vabysmo,乃至国产1类新药康柏西普,恐怕也不可避免在未来的一段时间后卷入到价格竞争之中。贝伐珠单抗在眼科的使用空间大概率只会越来越小,直到以“off-label”的身份完成使命,黯然退出。
正如《百年孤独》的结尾:贝伐珠单抗也许很快要从眼科中一扫而光,从新一代眼科医生的认知中彻底抹掉,临床指南曾记载的一切将不会重现。
但恐怕这样忍受十年孤独的药物,还是会再次出现吧……
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