7年前,利拉鲁肽的2项心衰试验惨败给安慰剂,现在司美格鲁肽成功了……

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

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预计阅读时间:9分钟

作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

7年前,利拉鲁肽的2项心衰试验惨败给安慰剂,现在司美格鲁肽成功了……

诺和诺德为司美格鲁肽打造的“慢病城墙”又加厚了一层。

2023年8月25日,诺和诺德公布了司美格鲁肽3期临床试验STEP HFpEF的结果,试验的患者人群为“射血分数保留型心衰患者且合并肥胖。结果显示,司美格鲁肽2.4mg可以显著降低心衰相关症状并改善功能

这是诺和诺德近期披露的第2项有关司美格鲁肽在心脏病领域的临床试验结果。上一次是在8月8日披露的SELECT试验,股价当日飙升近20%,让诺和诺德的市值一举突破了4000亿美元大关。

SELECT试验,从各个方面来讲,看上去都比STEP HFpEF重要。

SELECT试验入组了超过1.7万名受试者,是肥胖领域最大的心血管研究之一;随访时间长达5年;对肥胖、无糖尿病、有心血管疾病的患者,可降低不良心血管事件(MACE)20%,结果非常积极。是司美格鲁肽进入心血管领域最有力的敲门砖。

而STEP HFpEF的试验规模要小的多,尽管目标人群同样是不合并糖尿病的患者;但529的样本量和52周的随访时间,相较于SELECT试验来说更为普通一些。

可事实上,司美格鲁肽在降低MACE事件方面已经早有研究结果,GLP-1RA与心血管获益的相关性也在机制上有迹可循。

但在心衰领域,近10年前诺和诺德就已经有过尝试,彼时,利拉鲁肽的两项临床试验均未能取得阳性结果,甚至在终点上还要略逊于安慰剂组,直接挡住了GLP-1进军心衰领域的路。

如果心脑血管获益是司美格鲁肽的“百尺竿头,更进一步”,那么心衰试验就是一次“百折不挠,终有回报”的成功。

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利拉鲁肽的失败

利拉鲁肽是第一个现象级的GLP-1产品,2010年获FDA批准上市后,诺和诺德就着手在心衰领域的适应症布局,并在2年后启动了一项名为(LIVE)的探索试验[2],旨在探索利拉鲁肽对慢性心衰患者左心室功能的影响。

心衰患者的主要表现是心脏射血功能降低,左心室则的收缩能力是评价心功能的主要指标。

LIVE试验入组了241例左心室射血分数降低(LVEF≤45%)的患者,利拉鲁肽和安慰剂组的基线LVEF分别为33.7% vs 35.4%;对是否合并糖尿病没有要求;患者正在接受最佳的心衰疗法治疗;试验组为利拉鲁肽1.8mg/天,对照组为安慰剂;治疗周期24周。

结果利拉鲁肽并未能击败安慰剂,且0.7%的左室射血分数提升,在数值上也要小于安慰剂的1.5%。

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来源:参考资料2

或许是觉得,LIVE试验在试验设计和终点选择上有点问题,诺和诺德在次年8月份还启动了一项利拉鲁肽治疗心衰患者的2期试验[3]

该试验入组的受试者数量达到了271;受试者的LVEF基线降到了25%,毕竟如果机制上真的有效,患者越严重,取得阳性结果的可能性应该会越大;试验组为利拉鲁肽(0.6mg/d递增至1.8mg),对照组还是安慰剂;对是否合并糖尿病不做要求。

结果显示,治疗180天后,两组之间的主要终点无差异;相较于安慰剂,利拉鲁肽组的死亡人数多了3例(19例vs16例),因心衰再次入院数的比例高了7%(63例 vs 50例)。

利拉鲁肽再次惨败给了安慰剂。

两项试验的结果分别于2016年8月和10月发表,不仅没让GLP-1的适应症拓展成功,还坐实了“GLP-1不利心衰”的证据,以至于7年来再无闯关者。

直到司美格鲁肽迎头再战。

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司美格鲁肽心衰试验,有什么不同?

两项试验最大的不同,在于目标患者,在这里我们要给心衰患者进行更细致的分类。

正常的心脏LVEF值在50%以上,这样心脏能有效将血液泵到身体各部位,而当患者的心脏收缩能力减弱,LVEF降到40%以下时,就可能会出现心衰症状。

但临床上还存在一类心衰患者,其心脏收缩能力并没有受损,LVEF也依然在50%以上,但无法满足全身供血,因为心脏的舒张功能受损,导致充血能力下降,心脏充盈压力增加,造成液体滞留和水肿。

两者虽同为心衰,但症状、病因大不相同。临床上也将患者根据LVEF值的不同,分成了三类:射血分数降低型心衰(LVEF<40%,简称:HFrEF)、射血分数中间值心衰(40%≤LVEF<50%)、射血分数保留型心衰(LVEF≥50%,称:HFpEF

在2012年7月发表的一篇荟萃分析里[4],对GLP-1改善心衰的潜在功能做了推测。根据动物实验的结果,GLP-1对心衰患者的收缩功能有获益,该结论也在临床实验中得到了初步证实。

相信这也是当年诺和诺德愿意连续启动2项利拉鲁肽治疗“射血分数降低型心衰”患者试验的原因。

而随着试验失败,临床上继续深入研究后,我们发现,可能HFpEF的患者更适合使用GLP-1进行治疗。

因为HFrEF的病因往往是冠状动脉疾病、高血压、心梗等心肌损伤,而HFpEF往往是继发性的,糖尿病是最大的病因之一,且80%以上的HFpEF患者合并有超重或肥胖。

对于降糖&减重全面升级的司美格鲁肽来说,简直是再适合不过。因此,STEP HFpEF试验直接要求患者的LVEF>45%,BMI>30%。

结果显示,与安慰剂相比,司美格鲁肽2.4mg组的KCCQ-CSS 评分(评分越高,病症越轻)提高了7.9分(16.6分 vs 8.7分,p<0.001);6分钟步行距离提高20.3米(21.5米 vs 1.2米,p<0.001);血清CRP显著降低(-43.5% vs -7.3%,p<0.001)。

真是一场水到渠成,却又来之不易的胜利。

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结语

近年来,在打造“神药”上不遗余力的有三家公司,分别是艾伯维、默沙东和诺和诺德,三家公司保护核心产品修美乐、K药和司美格鲁肽的思路各有不同,为我们演绎了精彩的商业大戏。

想象一下,即便是三家公司各自调换了核心产品,也未必能做的比对方更好。

就诺和诺德来讲,持续深挖司美格鲁肽在代谢性疾病里的潜力,将其打造成难以超越的BIC产品,可能也正是其敢于在GLP-1双靶点、三靶点产品如潮水般涌来的情况下,依然能稳如泰山,不卷入这场“军备竞赛”的原因。

当我们以为口服剂型是底牌的时候,诺和诺德掏出了1.7万人的超大型临床试验的心血管获益整局,当心血管获益证据余音绕梁之际,诺和诺德又拿下了心衰,准备攻占SGLT-2的市场。

要知道,这两项临床证据都是具有产品差异性的,并不能完全归因到靶点获益上。

今天介绍心衰试验的成功,是建立在利拉鲁肽的失败之上。而另一项1.7万人的心血管试验获益,则更是起到了一锤定音的作用。

要知道,美国对于减重产品的审批比中国要宽松得多,在司美格鲁肽之前已经有多款药物获批过减重适应症,而这些药物也都冲击过心血管获益证据。

但5项大型临床试验,4种产品,累计超过5万名受试者轮番冲击,竟然全部失败!

司美格鲁肽的SELECT试验究竟有何特别之处,能一战成功?

我们,下回分解!

参考资料:

1、诺和诺德官网

2、 https://doi.org/10.1002/ejhf.657

3、doi:10.1001/jama.2016.10260

4、doi:  10.1155/2012/249827

5、DOI:10.1056/NEJMoa2306963

6、其他公开资料

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8月,就属这条赛道的爆炸消息最多了……

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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