TREM2像是一盒巧克力,你永远不知道它会给你带来怎样的惊喜

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TREM2是一种髓样受体,它在阿尔茨海默症AD)中传递维持小胶质细胞反应的细胞内信号。最近,科学家们发现了这种蛋白在癌症治疗中的潜在新用途。
我们可以在肿瘤浸润的髓样细胞中发现TREM2这一蛋白,它有时会创造一种免疫抑制环境,并帮助肿瘤逃避免疫监视。而最近由圣路易斯华盛顿大学医学院的一个研究小组发表在《Cell》上的一项研究表示,靶向这种蛋白质可能是增强免疫肿瘤药物效果的一种潜在新方法。
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研究小组发现,在荷瘤小鼠模型中,抗TREM2单克隆抗体联合PD-1抑制剂治疗比单独使用任何一种药物在控制肿瘤生长方面效果更好。
为了了解TREM2在抗肿瘤免疫反应中的作用,研究人员移除了小鼠体内编码该蛋白的基因,并将向它们注入了癌细胞。与野生型小鼠相比,这些缺乏TREM2的动物表现出肿瘤进展持续性减缓的趋势。
此外,在TREM2阴性的小鼠中,似乎有更多的CD8+和CD4+T细胞被激活,这两种细胞对于建立抗癌免疫反应至关重要。因此,研究人员假设,抑制TREM2可以提高对抗PD-1阻断的反应性。换言之,就是通过消除肿瘤用来制服免疫细胞的“刹车”来发挥作用。
首先,科学家们使用了一种次优的抗PD-1给药方案,在注射癌细胞后便开始治疗。结果,只有40%的对照组小鼠表现出排斥肿瘤的情况,而所有没有TREM2的小鼠都出现该现象。
紧接着,他们用一种小鼠特异性抗体测试了TREM2的治疗调节效果。在肉瘤小鼠模型中,与安慰剂相比,TREM2抗体或PD-1抑制剂单独产生的肿瘤生长速度较慢。该小组报告表示,联合使用抗TREM2和抗PD-1治疗可使所有受试小鼠的肿瘤得到完全控制。
TREM2像是一盒巧克力,你永远不知道它会给你带来怎样的惊喜图片来源:参考资料2
由于其在免疫细胞中的表达,TREM2已成为许多疾病领域的主要靶点。例如,在AD中,TREM2被认为影响了大脑清除与AD有关的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的能力。Alector正在与AbbVie合作开发一种名为“AL002”的激活TREM2的抗体,以治疗这种神经疾病。
此外,密歇根大学领导的另一个研究小组发现,肝脏中的一些巨噬细胞表达出较高水平的TREM2,而这与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的严重程度有关。
通过研究癌症基因组图谱数据库,华盛顿大学的研究人员发现,TREM2表达增加与结直肠癌三阴性乳腺癌患者预后较差相关。
他们认为,这些发现表明,抗TREM2可能是促进检查点抑制剂的一种新途径。该研究的资深作者Marco Colonna在一份声明中表示,当我们观察TREM2在体内被发现的位置时,我们发现它在肿瘤内表达水平较高,而不是在肿瘤外。因此,这实际上是一个理想的目标,因为如果你使用TREM2,这对周围组织的影响将微乎其微。
该研究小组正在将其对TREM2的研究扩展到其他类型的癌症,以及使用人类抗体的人源化小鼠模型。

参考资料:

1、https://www.fiercebiotech.com/research/targeting-a-protein-implicated-alzheimer-s-to-enhance-cancer-immunotherapy
2、https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30878-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420308783%3Fshowall%3Dtrue
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