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2023 年 8 月 16 日，信达生物的 PCSK9 单抗，托莱西单抗（商品名信必乐）在国内获批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者。
仅6天之后，8月22日，诺华的PCSK9 siRNA疗法Inclisiran（中文商品名乐可为）获NMPA批准上市。Inclisiran是全球首款用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常的siRNA药物。
来源：诺华官网
间隔1天，8月24日，默沙东又注册了口服环肽抑制剂MK-0616的第3项MK-0616 3期临床，用于评价MK-0616的心血管保护效果，计划入组14550例患者。
真是让心血管内科/内分泌科的医生与患者眼花缭乱的一个月啊……
高胆固醇血症被认为是最典型的富贵病，俗话说——吃得“太好了”。
虽然有点武断，但对于普通人来说，高能量饮食就是诱发高胆固醇血症的最大诱因。过高的脂肪和胆固醇摄入促使肝脏产生更多的低密度脂蛋白（LDL），同时也降低LDL受体的降解速率，而低LDL受体降解率又进一步加剧了LDL的累积。就这样，越来越高的LDL在血管壁沉积，形成一系列心血管疾病。通常，当LDL-C≥130 mg/dL（3.4 mmoL/L）即判定为血脂异常。
目前，市面上降LDL-C类药物五花八门，尽管作用机制不尽相同，但这些药物的半衰期一般不超过2d，并且高剂量下易出现严重的毒副作用，部分药物还会出现不耐受的情况。因此，如果有一种药物解决了上述问题，则可能会重新塑造当下的市场格局。
在2012年之前，辉瑞的他汀类降脂药物立普妥当了8年药王，光鲜一时。但他汀类药物有着经典的“天花板效应”：剂量每翻倍一次，疗效仅提升6%。在其他降脂药物还未出世的年代，虽然依然可通过加大剂量来达到其低剂量无法降到的LDL-C阈值，但需要成倍的药量才能达到预期效果，而巨量服用该药会带来严重的肝损和血糖升高等毒副作用。
直到2007年学界才完全证明了PCSK9与胆固醇有着密切关系，为打破他汀类药物的“天花板效应”找到机会。
通常， LDL颗粒可与肝细胞膜表面的LDL-R结合形成复合物被内吞，在pH下降后LDL-R与LDL复合物分离，LDL-R重返肝细胞膜表面，再次循环，以达到进一步降低血液中LDL水平。而PCSK9则会与LDL和LDL-R－PCSK9形成复合物，之后一起被溶酶体降解。这样会导致“劳工”减少，效率低下。PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9对 LDL-R的间接降解来提高LDL-R清除LDL的效率。
这样一条完全不同于他汀类的通路使得PCSK9抑制剂单药降LDL-C效果优于他汀类药物和他汀类药物联用后也有着良好的协同作用，降LDL-C效果奇佳。同时，部分因肝病和糖尿病等不适用他汀类药物的高LDL-C患者也因PCSK9抑制剂的出现而获益。
据不完全统计，目前针对PCSK9靶点的在研药物已有半百，可谓是热闹非凡。
在诺华的Inclisiran上市之前，我国已有三款PCSK9抑制剂类药物上市。分别为安进研发的依洛尤单抗（evolocumab）和赛诺菲、再生元联合研发的阿利西尤单抗（alirocumab），以及同样在今年8月刚获批的信达生物的托莱西单抗（tafolecimab）。
信达生物的托莱西单抗和依洛尤单抗、阿利西尤单抗一样，同为PCSK9单抗类抑制剂，用药周期也约为每月1次，基本一致。而诺华此次上市的PCSK9抑制剂就比较特殊了，是PCSK9靶点领域的首款siRNA药物。
那么，这两款先后入局的PCSK9抑制剂有机会洗牌中国降LDL-C市场吗？我们不妨先来看看他们的临床表现。
首先，从疗效来看，依洛尤单抗、阿利西尤单抗和Inclisiran在12周时的疗效均在50%左右，优于大部分他汀类药物，托莱西单抗则效果略强，最高可达61.9%；
其次，药物半衰期方面，三款单抗产品均需每月注射1~2次，而Inclisiran则表现出极佳的药物半衰期，除了首次与第二次注射间隔3个月外，后续仅需每半年注射一次即可。在疗效拉不开绝对差异时，如此优越的半衰期带来的患者依从性可能会助力Inclisiran在中国市场大杀四方。
当然了，一款药物能否在市场中占据一席之地，疗效和患者体验仅占其中部分，价格也是重要的衡量标准。
从目前的市场来看，依洛尤单抗、阿利西尤单抗在医保报销后，约为300元/支。托莱西单抗虽刚入局中国市场，但作为首个在中国上市的国产PCSK9抑制剂，价格大概率不会超过前者。
Inclisiran单价虽未正式披露，但该药已于2021年12月22日上市美国，我们不妨拿它与依洛尤单抗和阿利西尤单抗在美价格做个比较。据goodRx官网披露的数据，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的在美单价区间均在500~600美元/月，每年约花费6000-7200美元，而Inclisiran虽每剂约为3250美元，但超长的药物半衰期几乎在价格上拉平了这两款单抗。
已上市的玩家们使出浑身解数抢占市场的同时，还有一大批后来人跃跃欲试。
仅2023年就有三家中国药企打算入局PCSK9抑制剂赛道，分别是恒瑞的recaticimab、康方的ebronucimab和君实的ongericimab。单从目前的临床结果来看，无论是药物半衰期还是对LDL-C的降低幅度均大同小异。既然在疗效上不能争出个你高我低，那只能内卷起来，在营销上大做文章了。当然了，但无论最后的赢家是谁，大概也只能在未来的一小段时间内昙花一现，毕竟默沙东这次的口服环肽抑制剂MK-0616来势汹汹。
如果单看MK-0616的2b期临床试验结果，那么只是一款疗效差强人意的PCSK9抑制剂，但不要忘了MK-0616是一款口服药，在给药方式上完爆传统的PCSK9单抗。对比同为口服药的他汀类药物，疗效可谓完爆。
2023年7月19日，默沙东启动了两项MK-0616 3期临床。第1项3期临床的适应症为成人高胆固醇血症，计划入组2760例患者；第2项3期临床的适应症为治疗杂合子型家族性高胆固醇血症，计划入组270例患者。
时隔一个月，2023年8月24日，默沙东又注册了第3项MK-0616 3期临床，用于评价MK-0616的心血管保护效果，计划入组14550例患者。
如此大张旗鼓的开展3期临床，看来默沙东对MK-0616很有自信。而且应该是在2期临床中发现了点什么，因此，才在3期临床中添加了MK-0616对心血管保护效果的评价指标，并且一口气入组了1.45万人，大有势在必得的架势。
不难想象，一旦心血管保护的3期试验成功，MK-0616的潜在使用人群将会大幅增加。能够对慢病进行“保护”甚至“预防”，太符合大众普遍的生活需求了。
只要价格合适，MK-0616足以掀翻他汀类口服药和PCSK9注射单抗两家饭桌。毕竟，无论疗效还是不良反应，他汀类药物均被MK-0616碾压；而PCSK9单抗这边，主要的三类受众（他汀类药物不耐受、LDL-C过高需要他汀与PCSK9单抗联用和有迫切降脂需求）也能被MK-0616替代，属于是直接给人家饭桌搬走了。
不过以用药间隔为主要卖点的PCSK9 siRNA药物Inclisiran应该不会被MK-0616挤出市场，毕竟半年打一针，一针保半年，每日口服不见得比半年一针的接受度高。
1.NMPA官网
2.信达生物官网
3.诺华官网
4.恒瑞官网
5.康方生物官网
6.君实官网
7.默沙东官网
8.goodRx官网
9.clinical trials官网
10.Fernando Civeira.et.al.A mechanism-based operational definition and classification of hypercholesterolemia.Journal of Clinical Lipidology (2022)
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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