谢雨礼博士｜投资“真做创新和做真创新”的公司

生命科学之所以能成为一种投资，还得感谢第一个生物科技公司（Biotech）基因泰克（Genetech）的成功。基因泰克的两个创始人，一个是发明重组蛋白技术的教授赫伯特·韦恩·伯耶（Herbert Wayne Boyer），另一个是做风险投资的罗伯特·斯万森（Robert Swanson），他们探索了一条将生命科学和资本结合的路径。具体模式就是，将生命科学研究产生的知识产权（intellectual property，IP）和技能（know-how）资本化，并以一定的估值吸引风险投资成立公司，从而为公司开发产品和核心技术提供资金保障。投资者的获利方式或者退出途径主要有两种：一是所投公司的上市、出售和兼并等；二是公司的产品和技术的商业化或者权益出售。

生命科学产品，特别是新药的研发不但投入大、风险高，还具有周期长的特点，一般需要10年以上时间。投资基金一般都有存续期，除少数家族基金外，少有可以等到10年以上退出的。因此，未盈利公司的上市和研发阶段产品的权益出售成为生命科学投资实现商业闭环最重要的两条途径。中国生物医药行业的发展同样遵循这样的商业逻辑。香港18A和科创板第五套标准允许未盈利生物科技公司上市是资本涌入和行业爆发的催化剂。这两年生物医药股票暴跌后，生物科技公司与跨国公司的产品交易逐渐变得活跃起来，上市和交易都有可能给投资带来回报。值得注意的是，投资只是手段，并不是目的。产品最终需要让患者获益并且在医疗市场上赚到钱，这是行业长存的第一性原理，也是生命科学投资最终的逻辑。行业的这一轮骤冷说明“击鼓传花”式的投机并没有前途。

按照上述逻辑，生命科学的投资十分不易。知识产权和技能的资本化是起点。然而，一项专利、一个想法或者一个团队到底值多少钱并没有很好的标准。而且，想法、专利技术和产品、团队、资金，甚至运气等偶然因素可以相互作用，组合出无数种结果，其中成功的只是极少数。优秀的投资标的应该是那些估值较低的“潜力股”，决定“潜力股”高速成长的关键因素之一是其产品和技术的潜力。

根据有限的数据，前瞻性地判断一项生物技术或者产品的潜力非常困难。首先，生命科学包罗万象，细分中又有细分，仅新药就包括小分子、大分子、核酸和细胞药物等。每一个细分领域所涉及的专业和背后的商业逻辑大相径庭，即使在该领域长期耕耘的专家也不能完全有把握做出正确的判断。其次，前瞻性有两层意思：一是要判断大的方向或者赛道；二是要踩对时间点，最好是技术和产品成熟的前夜，也就是不多不少比别人快半步，这是最难的。比如，小核酸是一个很好的赛道，但如果是20年前，当递送技术不成熟的时候投资就会亏得血本无归，而2018年或稍早几年就是小核酸好的投资时间点。

中国的生物医药投资机构年轻，专业的投资人更年轻，有的甚至是刚走出校门。本人虽然不是投资人，但常与投资人打交道，深刻体会到他们的不易。他们一年可能需要看几百个各种各样的跨领域跨专业的项目。要求他们对每一个项目都有独立见解和深刻理解并不现实。然而，为了缓解这样的困境，投资人需要超强的学习能力和正确的学习方法。在学术界，我们知道熟悉一个领域最好的办法就是读该领域专家撰写的综述。因此，我非常欣喜地发现康橙投资的年轻博士们将他们过去几年记录的笔记和撰写的综述整理出版了，取名《生命科学投研笔记》，由何垚博士主编。

这本投研笔记上半部分包括孙锋、何垚、郭祖浩、杨光等博士对最近生命科学领域投资热点的综述以及他们个人的学习心得。郭祖浩博士、何垚博士开篇就针对行业“小分子和大分子之争”做了很好地研究和评述，详细介绍了PROTAC、分子胶和变构等新技术，坚信小分子药物在未来多种药物形式共存的时代仍将扮演主角。书中第二篇提到的阿片类镇痛药物也是一个有趣的话题，欧美的滥用和我国苛刻的管制形成鲜明的对比，能够让魔鬼变成天使的新技术比如偏向性激动剂和新剂型等技术无疑也是好的投资方向。第三篇介绍了改良型新药。药物的依从性是一个容易被忽略的未满足临床需求，据报道，仅美国每年因为不按时服药导致12万多人死亡和3 000亿美元的额外开销。因此，以制剂技术为核心的改良新药蕴含很多投资机会，特别是国内没有很好解决的吸入剂和复杂注射剂等。

有关细胞技术，书中重点介绍了iPSC技术和NK细胞免疫疗法。细胞是一种活体药物，CAR—T在血液瘤的治疗上取得了革命性成功。此后，针对其实体瘤效果不佳、成本和价格过高等缺点，一系列新技术包括TCR—T、TILs、CAR—NK等成为投资的热门领域。其中，NK细胞因为副作用小，可以通过iPSC技术批生产等优点最近两年受到极大关注。几位博士介绍的生物相分离、再生医学生物3D打印和脑机接口即使在欧美也属于早期的前沿技术。在厌倦了“fast-follow”式的内卷后，国内投资者也日益重视这些风险较大的早期项目。

生物相分离或者生物凝聚体借用物理学中“油水分离”的概念描述了生物学调控的一种基本方式。具体来说就是细胞通过相分离生成小液滴，从而局部加快生命分子之间的化学反应和信号传递。两位科学家Clifford Brangwynne与Anthony Hyman由于发现相分离而获得2023年科学突破奖。自2019年开始，相分离也成为欧美生物医药投资的热门赛道，Dewpoint等一批相分离领域的生物科技公司获得了大额融资。

脑机接口技术因为美国特斯拉公司创始人马斯克的积极介入变得格外引人注目，其旗下脑机接口公司Neuralink研发的将大脑信号转化为行动的设备最近获得美国FDA批准进入临床研究。这款设备有望帮助残疾人恢复视力、用意念控制机械臂和智能手机等。3D打印就是增材制造，在许多领域已有广泛应用。2015年全球第一款3D打印药物——来自美国Aprecia公司的左乙拉西坦（Spritam）获得了FDA批准。3D打印技术与再生医学是完美搭档。再生医学涉及器官再生和组织工程，各种器官的形状和结构复杂而不同，增材制造提供了独特的解决方案。相关公司也受到了投资者的青睐，代表性公司Cellink和Organovo 已经在纳斯达克上市。

合成生物学在过去两年取代生物医药成为了生命科学投资的热门方向。何垚博士在第九篇中详细介绍了合成生物学的概念、发展历史和行业动态。从字面上理解，合成生物学就是利用基因编辑等技术设计和创造新的生物系统。当然，创造新生命的目的是服务人类，比如为很多化学原料、中间体甚至药品提供绿色经济的生物制造方法。需要注意的是，酶催化和发酵等生物制造并不是新概念，有人说白酒就是最大的生物合成产品。我想，资本应该多关注科学和技术，而不是热衷于文字游戏。

投研笔记的下半部分主要是生命科学投资中常见的一些实务操作。财务方面包括CRO公司的收入确认、企业研发支出中费用化和资本化的概念、股权激励与鼓励创新、股权激励和研发投入，以及生物医药企业IPO定价效率等。另外，几位作者还总结了未盈利创新药公司的投资要点，并分篇详细介绍了其中的专利和科创属性。值得一提的是，郭祖浩博士还分享了他学习CDE最近出台的抗肿瘤药物研发指导原则的心得。这些实操经验和心得，不但对投资者的日常工作有借鉴意义，也能帮助技术背景的创业者换位思考，更好地完成从科学家向企业家的转型。

写作是最好的学习方法。希望康橙投资的小伙伴们再接再厉，多学习多分享，非常期待下一部投研笔记。在此，也呼吁投资者继续关注生命科学，回归理性，投资那些“真做创新和做真创新”的公司和团队。中国的生物医药行业一定能很快走出资本寒冬。

微境生物、偶领生物创始人、首席执行官