PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好……

在新药研发史上，上市后被撤回适应症或被撤市，或新药上市申请被拒的例子数不胜数，但是像PI3K靶点这样上市的药物大规模撤销适应症，被FDA警告，毒性作用大的还是少闻。

吉利德的Idelalisib撤销了滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的适应症，Secura Bio的Duvelisib撤销了FL适应症，TG Therapeutics的Umbralisib撤销了边缘区淋巴瘤（MZL）和FL适应症，拜耳撤回了Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请，FDA拒绝了parsaclisib和zandelisib的上市申请，很有临床药物也终止研发，如pilaralisib（XL147）、sonolisib（PX-866）和SAR260301等。

负面消息接踵而至，PI3K药物研发一度跌入谷底，不过也有例外，诺华的Alpelisib另辟蹊径，成为了首款获批的PI3Ka抑制剂，不用于血液型肿瘤，用于治疗乳腺癌，后又于去年获批治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系（PROS）成人和2岁及以上儿童患者的新适应症，得益于此，今年上半年Alpelisib的销售额增至2.46亿美元，相比于去年大幅度增加。

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PI3K信号通路和家族分类

磷脂酰肌醇三激酶（PI3K）是一种胞内脂质磷酸激酶，主要是在磷脂酰肌醇（phosphatidylinositide，Ptdlns）3’端的羟基上加上磷酸。在生长因子或细胞因子的刺激下，活化的RTK（受体酪氨酸激酶）将PI3K募集到质膜中，其中PI3K催化PI（4，5）P2产生PI（3，4，5）P3。PI（3，4，5）P3通过PDK1和mTORC2激活AKT，AKT的激活通过磷酸化下游底物（包括TSC2）增强细胞周期进程、细胞增殖、凋亡、葡萄糖代谢、细胞存活、肌动蛋白组织、转录，细胞运动以减轻TSC2对Rheb的抑制，导致溶酶体上的mTORC1激活（图1）[1]。

mTORC1活化也由氨基酸通过不同的氨基酸敏感器、调控器、V-ATP酶以及更重要的是Rags将mTORC1募集到溶酶体中。活化的mTORC1促进蛋白质翻译，增强核苷酸合成，抑制自噬和蛋白酶体降解（图1）[1]。

PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好…… 图1. PI3K/Akt/mTOR信号通路在DNA和RNA水平上的变化

PI3K可根据其结构和底物特异性分为I、II和III类三个主要类别。其中研究最广泛的为I类PI3K，又分为IA类和IB类两个主要亚类。IA类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，由其相对应的催化亚基p110（p110α、p110β、p110δ）和调节亚基p85组成；IB类（PI3Kγ）则由催化亚基p110γ和调节亚基p101或p87组成。II型和III型PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导。其中II型PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III型PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基Vps15组成（图2）。

图2.PI3K分类（信息来源于维基百科以及其它公开资料）

PIK3CA基因（编码PI3K催化p110α亚型）在胃癌（36.4%）、甲状腺癌（30%）、前列腺癌（28%）、卵巢癌（13.3-29.8%）、宫颈癌（9.1-76.4%）和其他癌症中经常扩增。PIK3CB基因的拷贝数增加最常见于肺（56.5%），甲状腺（42.3%）和淋巴瘤（20%）。另一方面，PIK3CD基因扩增在胶质母细胞瘤中更富集（40%）。所以它们编码的PI3K蛋白也作为很多疾病的靶点被广泛关注。

获批上市的PI3K抑制剂

目前，研究人员开发的PI3K抑制剂种类很多，根据作用机制，大致可分为广谱型PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性PI3K抑制剂和靶向PI3K/mTOR双重抑制剂三大类。

PI3Kδ是目前已上市的用于治疗恶性血液病的PI3K抑制剂最常用的治疗靶点，全球总共批准5款PI3K抑制剂，除了诺华的Alpelisib是抑制剂PI3Ka，大部分都是抑制PI3Kδ。因为PI3Kδ主要存在于白细胞中，在多种B细胞淋巴瘤中处于活化状态以及在调节适应性免疫系统细胞（B细胞和部分T细胞）以及先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞）中具有重要作用，所以之前被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点之一。

全球上市的五款PI3K抑制剂包括Idelalisib（Zydelig）、Copanlisib（Aliqopa）、Duvelisib（Copiktra）、Alpelisib（BYL719，Piqray）、Umbralisib和林普利塞片（因他瑞），它们的结构如图3所示[2]，主要用于治疗血液肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）等，只有诺华的Alpelisib获批用于乳腺癌。其中2款PI3K抑制剂包括石药集团从Verastem引进的PI3Kδ/γ双重抑制剂度维利塞胶囊（Duvelisib）和璎黎/恒瑞的国产首个PI3Kδ抑制剂林普利塞片在国内获批上市。

PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好…… 图3.获批上市的PI3K抑制剂结构

Idelalisib（Zydelig）是吉利德公司开发的首款获批的高选择性PI3Kδ口服抑制剂，于2014年7月获FDA批准上市，用于治疗复发性CLL、FL和SLL。但安全性问题是其不可逾越的障碍，上市时就携带4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。

2016年，Idelalisib在临床试验中出现严重不良事件，包括肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用，临床使用中治疗中止率高达50%，被美国FDA和EMA给予警告和调查，随后吉利德宣布终止后续开发计划，并于2022年1月14日，自愿从美国市场撤销Idelalisib的2个适应症FL和SLL。近年来，Idelalisib销售额逐年下滑，2020年销售额为0.72亿美元，2021年销售额只为0.62亿美元（图4）。

PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好…… 图4.Idelalisib的销售额

Copanlisib（Aliqopa）是由拜耳研发的一种新颖的静脉注射型泛PI3K（pan-PI3K）抑制剂，对恶性B细胞中表达的PI3Kα/δ异构体具有主要的抑制活性，于2017年9月被FDA加速批准单药用于治疗既往已接受过至少2种系统性疗法的复发性或难治性FL成人患者，然而去年拜耳撤回Copanlisib在欧盟用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）的上市申请。

Duveraisib（Copiktra）最初由Intellikine（后被武田收购）研发，后Infinity获得其全球开发和商业化权利。2014年Infinity与艾伯维达成合作协议联合开发duveraisib，但2016年艾伯维终止与Infinity的合作，随后Infinity又将该药的全球权利独家授权给Verastem Oncology。2020年9月，Verastem又以高达3.11亿美元将duvelisib卖给Secura Bio。2018年9月，石药集团与Verastem公司签订协议，获得duveraisib在中国的独家权益。

Duveraisib是FDA批准的首个PI3Kδ和PI3Kγ双效抑制剂，于2018年9月被FDA批准用于治疗已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性CLL、SLL和FL成年患者并于2022年03月被NMPA批准上市，中文名度维利塞胶囊，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。

但是duveraisib也被FDA方框警告，接收duveraisib治疗后31%的患者发生了严重感染，其中4%是致命的。18%的患者还经历了严重/致命的腹泻或结肠炎，其中不到1%的患者死亡。此外，其中5%患有严重肺炎，不到1%的病例死亡。基于此，2021年Secura Bio 撤销了duvelisib复发性或难治性FL的适应症。

然而2022年6月30日，FDA再一次对duvelisib发出安全性警告，指duvelisib可能会增加慢性血癌（CLL/SLL）患者的死亡和严重副作用风险，FDA将会就此组织调查和会议。

同年9月23日，FDA召开ODAC会议，审议duvelisib与奥法木单抗（CD20单抗，ofatumumab）治疗复发性/难治性CLL/SLL的5年对照试验DUO的数据。结果表明duvelisib完全没有OS优势，反而是明显出现了更高的毒性[3]。因此，ODAC以8:4票数反对duvelisib的这个适应症，也基本意味着建议该药撤市。

Umbralisib（Ukoniq）是由TG Therapeutics研发的抑制PI3Kd的药物，于2021年2月被FDA批准上市，用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）和FL患者，但是去年出于安全考虑，FDA已撤回对umbralisib的批准。图5总结了前几年被FDA撤回适应症和被NDA拒绝申请的PI3K药物[3]。

PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好…… 图5.被FDA撤回适应症和被NDA拒绝申请的PI3K药物

诺华的Alpelisib一骑绝尘

与上述PI3K抑制剂境况不同，诺华研发的Alpelisib顺风顺水，因为它选择性抑制PI3Ka而非PI3Kd亚型，成功于2019年5月被FDA批准与氟维司群联合用于具有PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗，避免了用于血液瘤引起的毒性，而后又于去年获批治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系（PROS）成人和2岁及以上儿童患者的新适应症。

2022年3月，Felipe等人在Clinical Cancer Research（IF=12.531）发表了Alpelisib联合奥拉帕利治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的Ib期临床研究结果。

入组了17例TNBC患者，既往化疗的中位数为3线。研究结果显示Alpelisib联合奥拉帕利治疗的客观缓解率（ORR）为18%（在RP2D接受治疗的患者为23%），59%有疾病控制，中位缓解持续时间为7.4个月。

cfDNA肿瘤组分（TFx）的分析显示，与TFx>15%的患者相比，第一个周期完成后TFx<15%的患者具有更长的无进展生存期（6.0个月vs0.9个月，p=0.0001），初步显示该方案的疗效、安全性和可耐受性（图6）[4]。最常见的治疗相关3-4级不良事件是高血糖（18%）和皮疹（12%）。

PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好…… 图6.肿瘤部分（TFx）的ctDNA分析对无进展生存期（PFS）的影响

Alpelisib自2019年上市以来销售额持续攀升，2020年突破3.0亿美元，2021年销售额达到3.29亿美元，今年上半年销售额已经达到2.46亿美元，增速明显。

Alpelisib打开了PI3K抑制剂的实体肿瘤应用之门，也确立了PIK3CA基因的分子分型在乳腺癌精准医疗方面的应用。此外，Alpelisib临床上还开展了很多试验，探索单药或联合用药的效果，适应症不局限于于乳腺癌、还在探索用于卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌、实体瘤、胃癌和高胰岛素血症等（图7）。

PI3K抑制剂频频折戟，为何只有诺华的脱颖而出？而且，卖的还挺好…… 图7.Alpelisib部分临床在研的试验

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小结

PI3K基因扩增发生在很多肿瘤中，是一个有前景的肿瘤靶点，目前已获批上市5款药物，但是近几年由于安全性问题很多上市药物的适应症被撤回，不仅如此，还有一些药物的上市申请也被拒绝（如parsaclisib和zandelisib），一时间使得PI3K药物研发跌入谷底。

在上市的五款药物中，诺华的Alpelisib另辟蹊径，成为首款获批的PI3Ka抑制剂，用于乳腺癌，并且于去年获批新的适应症，用于治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系（PROS）成人和2岁及以上儿童患者，得益于此，Alpelisib今年上半年得销量大幅度增加，达到2.46亿美元。

PI3K抑制剂的竞争还是很激烈，不少药企仍然在开发不同类型的PI3K抑制剂，如pan-PI3K，亚型选择性PI3K抑制剂或者靶向PI3K突变位点的选择性，对于PI3K抑制剂来说，减少毒副作用，提高安全性是首要任务。

参考资料：

Le Yu, Jessica Wei, Pengda Liu, Attacking the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway for targeted therapeutic treatment in human cancer, Seminars in Cancer Biology 85 (2022) 69–94.
Wenqing Jia, Shuyu Luo, Han Guo & Dexin Kong, Development of PI3Kα inhibitors for tumor Therapy, J Biomol Struct Dyn. 2022 Oct 11;1-18.
https://www.fda.gov/media/161777/download.
Felipe Batalini, Niya Xiong, Nabihah Tayob, Madeline Polak, Julia Eismann, Lewis C. Cantley, Geoffrey I. Shapiro, Viktor Adalsteinsson, Eric P. Winer, Panagiotis A. Konstantinopoulos, Alan D’Andrea, Elizabeth M. Swisher, Ursula A. Matulonis, Gerburg M. Wulf, Erica L. Mayer, Phase 1b Clinical Trial with Alpelisib plus Olaparib for Patients with Advanced Triple-Negative Breast Cancer, Clin Cancer Res. 2022 April 14; 28(8): 1493–1499.

封面图来源：123rf

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