吉利德这CD47的疗效,咋说没就没了呢…

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吉利德这CD47的疗效,咋说没就没了呢...

正文共:2700字 4图

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作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

封面图来源 | 小品《心病》

随着研究的逐渐深入,CD47药物开发的大厦即将落成,美丽而晴朗的天空上,仅剩两朵乌云笼罩,一朵是“血液毒性”,一朵是“疗效不佳”。

不幸的是,4天前,乌云还只有一朵……

2023年7月21日,吉利德宣布终止CD47单抗莫洛利单抗(Magrolimab)联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的3期临床ENHANCE 研究,原因是疗效不佳

CD47单抗严格来说也算是免疫检查点抑制剂,曾被业内寄予厚望,希望能找到PD-1之后的下一个巨大增长点,而莫洛利单抗则是目前临床进展最快的CD47。

在年初的JPM大会上,吉利德信心满满,展示了过去一年里在Magrolimab开发上的巨大进展,还表示今年下半年就会公布ENHANCE研究的中期分析数据。

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来源:吉利德官网

对于这样一款对CD47赛道有着重要意义,曾因不良反应信号被FDA叫停又好不容易重启,面对巨大挑战还在3期临床里招募了超过500名患者的产品,大家都是翘首以待。

没想到失败来的如此急促,且原因不是CD47一直饱受诟病的血液毒性,而是疗效不佳。对CD47这种靶点来说,实在是有点“死不瞑目”。

好消息是:这与Magrolimab选择的开发模式有关,由于CD47开发思路的多样性,所以并不会对赛道造成毁灭性打击。

坏消息是:Magrolimab选择的是最主流的开发模式,这种临床失利,足以让赛道上的大部分玩家陷入沉思……

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CD47头上的“乌云”

与PD-(L)1不同,CD47并不是以T细胞作为主要的辅助对象,而是巨噬细胞,激活的是一个名为“Don‘t eat me(别吃我)”的机制。

巨噬细胞和T细胞虽然都是免疫系统里的重要细胞,但它们的分工还是有一些区别,二者的定位类似公安和军队。

巨噬细胞是公安系统,在人体各组织中广泛分布,平时处理一些入侵的病原体和异常的细胞,看谁不爽就把它吞掉。

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来源:网络

为了让巨噬细胞有所节制,它的身上安装了一个暂停开关——SIRPα(信号调节蛋白α),当细胞表面的膜蛋白CD47与巨噬细胞的SIRPα结合时,巨噬细胞就会收到对面细胞发来的信号:队长~!别开吃,是我!

也就是“别吃我”信号。

而当肿瘤细胞学会了这一手,开始在细胞表面疯狂表达CD47的时候,巨噬细胞的抗肿瘤效果就会被抑制,只有阻断了CD47——SIRPα这条信号,才能继续激发巨噬细胞的抗肿瘤作用。

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来源:参考资料2

由于巨噬细胞隶属于先天免疫系统的序列,使得CD47抗体在抗癌多样性方面拥有巨大潜力,有成为广谱抗癌药的可能。吉利德便给莫洛利单抗规划了接近20个癌种的适应症!

唯一的难题在于,CD47在正常细胞上也会表达,尤其是红细胞,甚至这个机制最原始的功能之一就是维持身体红细胞的平衡。

大量的CD47抗体除了杀伤肿瘤细胞,还会误杀无数的红细胞,导致严重的血液不良反应。

这便是笼罩在CD47上空的第一朵乌云,初代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。

每家药企开发CD47的思路都是力求减小血液毒性,为此不惜牺牲一些疗效,通过联合用药达到治疗目的。

结果牺牲大了,疗效直接没了……

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疗效怎么就没了呢?

CD47抗体的优化思路有很多,也有可以互相叠加的,不过最基础的一种是选择Fc端为IgG4亚型的抗体。

当抗体与靶细胞结合时,其尾部Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来,与免疫细胞的Fc受体结合,触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。

如果来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞,就会产生抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞,就会产生抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)。

抗体药物对细胞的杀伤力主要就来自ADCC和ADCP。

杀伤效果的强度与抗体Fc端的IgG蛋白亚型有关,最常见的IgG1亚型与免疫细胞Fc受体的结合性最强,相当于开着大喇叭摇人,而IgG4的结合性就很弱,效果大概相当于眼神求助。

除此之外,IgG4还会抑制过度的免疫反应,就好比使眼色的时候,眼睛瞪得稍微大点,就会被路过的免疫细胞解读为:这边办事呢,走开点!

因此,选择Fc端为IgG4亚型的抗体,几乎放弃了抗体特有的杀伤力,只依赖“别吃我”信号的调节。

巨噬细胞虽然能适用的癌种更多,但是杀伤效果远不如T细胞,阉割了抗体杀伤力会导致疗效进一步下降,联合用药势在必行。

在莫洛利单抗联用阿扎胞苷的1b期临床试验里,一线治疗MDS的ORR达到了92%(22/24),CR也达到了50%(12/24)。

阿扎胞苷是一种去甲基化药物,其在治疗MDS这类骨髓系统恶性肿瘤中起到基石作用,效果很强,毒性也很大。这样的试验结果可以说在疗效和安全性上把握的很不错。

虽然后续该组合曾被FDA叫停开发,但也是因为血液毒性过大。在“疗效强所以毒性大”的刻板印象下,大家对组合的效果没有什么怀疑。

结果这疗效,说没就没了!

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来源:小品《心病》

在没有具体数据披露的情况下,可能会引起一些恐慌的情绪。

毕竟,莫洛利单抗的疗效阉割操作其实不算极端,如果最后的数据是一点疗效都没有了的话,那其他更追逐安全性的产品,怕是可以提前回炉重造了。

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安全性不再是卖点

除了Fc端IgG蛋白选择,另一个优化CD47的方向是“抗体筛选”。

即便大家都是CD47单抗,但每个CD47单抗之间的“性格”也有所不同,通过特异性筛选,把那些对红细胞不太敏感的CD47单抗筛选出来,扩增繁殖,成为对红细胞结合性很微弱的CD47单抗药物,进一步削弱的毒性。

但是,目前这些“不是很红”的CD47抗体,也选择了IgG4亚型的Fc端,叠了两层安全性buff,理论上,很难说比莫洛利单抗有更优的疗效。

还有一种思路,是去找通路的另一边,把目标放在SIRPα上。但我们现在知道,CD47的疗效问题不在通路,而是抗体。SIRPα单抗并没有解决杀伤性不够的问题,依然是在安全性上下功夫。

比较有希望可能是双抗,期待另一半抗体片段带来超额的杀伤。全球一百多条CD47开发管线里,联合的靶点涵盖了PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB……可以说是应有尽有。

国内的信达、康方等biotech在这条思路上走在了比较靠前的位置。

在ENHANCE研究终止之后,业内对CD47的看法可能会出现一个比较大的转变,安全性恐怕不再是卖点,反而可能会成为被挑战的地方。

“你得阉了啥才能这么安全?”

参考资料:

1.吉利德官网

2.https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

3.CD47抗体开发技术路线汇总&分析-抗体密码

4.屡败屡战,CD47靶点是否还有未来?-药渡Daily

5.CD47靶点四种策略三种要完,还有哪些新死法?-生物制药进展杂评

6.其他公开资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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