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正文共：2700字 4图 预计阅读时间：8分钟 作者 | 辰公子 文章来源 | 药时代公众号 封面图来源 | 小品《心病》 随着研究的逐渐深入，CD47药物开发的大厦即将落成，美丽而晴朗的天空上，仅剩两朵乌云笼罩，一朵是“血液毒性”，一朵是“疗效不佳”。 不幸的是，4天前，乌云还只有一朵…… 2023年7月21日，吉利德宣布终止CD47单抗莫洛利单抗（Magrolimab）联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的3期临床ENHANCE 研究，原因是疗效不佳。 CD47单抗严格来说也算是免疫检查点抑制剂，曾被业内寄予厚望，希望能找到PD-1之后的下一个巨大增长点，而莫洛利单抗则是目前临床进展最快的CD47。 在年初的JPM大会上，吉利德信心满满，展示了过去一年里在Magrolimab开发上的巨大进展，还表示今年下半年就会公布ENHANCE研究的中期分析数据。 来源：吉利德官网 对于这样一款对CD47赛道有着重要意义，曾因不良反应信号被FDA叫停又好不容易重启，面对巨大挑战还在3期临床里招募了超过500名患者的产品，大家都是翘首以待。 没想到失败来的如此急促，且原因不是CD47一直饱受诟病的血液毒性，而是疗效不佳。对CD47这种靶点来说，实在是有点“死不瞑目”。 好消息是：这与Magrolimab选择的开发模式有关，由于CD47开发思路的多样性，所以并不会对赛道造成毁灭性打击。 坏消息是：Magrolimab选择的是最主流的开发模式，这种临床失利，足以让赛道上的大部分玩家陷入沉思…… CD47头上的“乌云” 与PD-（L）1不同，CD47并不是以T细胞作为主要的辅助对象，而是巨噬细胞，激活的是一个名为“Don‘t eat me（别吃我）”的机制。 巨噬细胞和T细胞虽然都是免疫系统里的重要细胞，但它们的分工还是有一些区别，二者的定位类似公安和军队。 巨噬细胞是公安系统，在人体各组织中广泛分布，平时处理一些入侵的病原体和异常的细胞，看谁不爽就把它吞掉。 来源：网络 为了让巨噬细胞有所节制，它的身上安装了一个暂停开关——SIRPα（信号调节蛋白α），当细胞表面的膜蛋白CD47与巨噬细胞的SIRPα结合时，巨噬细胞就会收到对面细胞发来的信号：队长~！别开吃，是我！ 也就是“别吃我”信号。 而当肿瘤细胞学会了这一手，开始在细胞表面疯狂表达CD47的时候，巨噬细胞的抗肿瘤效果就会被抑制，只有阻断了CD47——SIRPα这条信号，才能继续激发巨噬细胞的抗肿瘤作用。 来源：参考资料2 由于巨噬细胞隶属于先天免疫系统的序列，使得CD47抗体在抗癌多样性方面拥有巨大潜力，有成为广谱抗癌药的可能。吉利德便给莫洛利单抗规划了接近20个癌种的适应症！ 唯一的难题在于，CD47在正常细胞上也会表达，尤其是红细胞，甚至这个机制最原始的功能之一就是维持身体红细胞的平衡。 大量的CD47抗体除了杀伤肿瘤细胞，还会误杀无数的红细胞，导致严重的血液不良反应。 这便是笼罩在CD47上空的第一朵乌云，初代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。 每家药企开发CD47的思路都是力求减小血液毒性，为此不惜牺牲一些疗效，通过联合用药达到治疗目的。 结果牺牲大了，疗效直接没了…… 疗效怎么就没了呢？ CD47抗体的优化思路有很多，也有可以互相叠加的，不过最基础的一种是选择Fc端为IgG4亚型的抗体。 当抗体与靶细胞结合时，其尾部Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来，与免疫细胞的Fc受体结合，触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。 如果来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞，就会产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞，就会产生抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。 抗体药物对细胞的杀伤力主要就来自ADCC和ADCP。 杀伤效果的强度与抗体Fc端的IgG蛋白亚型有关，最常见的IgG1亚型与免疫细胞Fc受体的结合性最强，相当于开着大喇叭摇人，而IgG4的结合性就很弱，效果大概相当于眼神求助。 除此之外，IgG4还会抑制过度的免疫反应，就好比使眼色的时候，眼睛瞪得稍微大点，就会被路过的免疫细胞解读为：这边办事呢，走开点！ 因此，选择Fc端为IgG4亚型的抗体，几乎放弃了抗体特有的杀伤力，只依赖“别吃我”信号的调节。 巨噬细胞虽然能适用的癌种更多，但是杀伤效果远不如T细胞，阉割了抗体杀伤力会导致疗效进一步下降，联合用药势在必行。 在莫洛利单抗联用阿扎胞苷的1b期临床试验里，一线治疗MDS的ORR达到了92%（22/24），CR也达到了50%（12/24)。 阿扎胞苷是一种去甲基化药物，其在治疗MDS这类骨髓系统恶性肿瘤中起到基石作用，效果很强，毒性也很大。这样的试验结果可以说在疗效和安全性上把握的很不错。 虽然后续该组合曾被FDA叫停开发，但也是因为血液毒性过大。在“疗效强所以毒性大”的刻板印象下，大家对组合的效果没有什么怀疑。 结果这疗效，说没就没了！ 来源：小品《心病》 在没有具体数据披露的情况下，可能会引起一些恐慌的情绪。 毕竟，莫洛利单抗的疗效阉割操作其实不算极端，如果最后的数据是一点疗效都没有了的话，那其他更追逐安全性的产品，怕是可以提前回炉重造了。 安全性不再是卖点 除了Fc端IgG蛋白选择，另一个优化CD47的方向是“抗体筛选”。 即便大家都是CD47单抗，但每个CD47单抗之间的“性格”也有所不同，通过特异性筛选，把那些对红细胞不太敏感的CD47单抗筛选出来，扩增繁殖，成为对红细胞结合性很微弱的CD47单抗药物，进一步削弱的毒性。 但是，目前这些“不是很红”的CD47抗体，也选择了IgG4亚型的Fc端，叠了两层安全性buff，理论上，很难说比莫洛利单抗有更优的疗效。 还有一种思路，是去找通路的另一边，把目标放在SIRPα上。但我们现在知道，CD47的疗效问题不在通路，而是抗体。SIRPα单抗并没有解决杀伤性不够的问题，依然是在安全性上下功夫。 比较有希望可能是双抗，期待另一半抗体片段带来超额的杀伤。全球一百多条CD47开发管线里，联合的靶点涵盖了PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB……可以说是应有尽有。 国内的信达、康方等biotech在这条思路上走在了比较靠前的位置。 在ENHANCE研究终止之后，业内对CD47的看法可能会出现一个比较大的转变，安全性恐怕不再是卖点，反而可能会成为被挑战的地方。 “你得阉了啥才能这么安全？” 精彩推荐 「神药」的神奇「副作用」！DS-8201恢复视力，PD-1让白发变黑！更有伟哥、二甲双胍、阿司匹林、青蒿素，欢迎补充！ 百济神州PD-1有望欧盟上市，在美获批还会远吗？谁的PD-1能率先出海？ 据研究，这能提升20%新药开发成功率和50%患者招募率，以患者为中心的临床试验获益明显 小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（终篇） 
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
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