超级人源化抗体改造技术：突破传统免疫原性优化的边界 | 晶泰科技·药时代直播间第4期
吉利德Gilead Sciences创立于1987年，一直专注于抗病毒药品的开发。在短短30多年里，而立之年的吉利德是世界极少数能够迅速从biotech脱颖而出成长为全球药物销售前20(注, 以前进过前10)的big pharma制药公司和世界500强企业。 吉利德的成功是如何炼成的？有哪些必然和巧合？在商业战略和科学上有什么值得今天Biotech借鉴？
● 厦门大学化学系本科，美国宾州州立大学 (PennState Univ.)生物化学博士，加州大学旧金山分校(UCSF)计算生物化学博士后。
● 1997-2016年就职于美国吉利德科学公司，从事抗病毒创新药研发；
● 2018-2021年斯坦福大学医学院访问学者；
● 现任上海柯君医药科技公司化学研发副总裁，从事创新药研发；
● 陈博士有着超过25年创新药研发经验，参与了多项抗病毒，肿瘤药物研发，包括世界第一个流感口服药达菲（奥司他韦）和“重磅炸弹级”的艾滋病和肝炎药物的研发；
● 陈博士拥有21项发明专利，发表过46余篇学术论文。
在陈博士任职吉利德期间，见证了吉利德高速成长的辉煌时期。
Gilead/对标企业股价走势(图片来源:澜亭资本-菩提院http://www.lantingcapital.com/)
注:所有价格在1995年1月2日设为初始值100
此次，陈博士以独特的个人视角，谈谈吉利德的创新和成功以及 未来的发展。此外、陈博士也会回顾一下小分子药物研发的技术发展，聊聊AI在制药应用的感想。 2023年的今天，人们对呼吸道传染病（包括流感病毒），有了更深的认知。流感病毒分为甲、乙、丙、丁四型，其中甲型流感对人类健康威胁最大。 流感经常发生全球或者区域性爆发,不仅仅在人类, 还在动物, 动物和人之间流传, 比如说“H1N1猪流感”、“H7N9禽流感”以及“H3N2型流感”, 这些均属于甲型流感。在新冠爆发之前，WHO和大部分科学家一直认为下一次全球疫情会是由流感引起。 甲型流感均以H（x）N（y）来命名，其中H为hemagglutinin (HA，血凝素)；N为neuraminidase(NA，神经氨酸酶), x/y代表中2个蛋白的不同亚性。NA是一个非常重要的靶点，1969年就发现了对应的先导化合物，但直到30年后才做出第一款药：扎那米韦。
扎那米韦是一款First-in-class药物，由澳大利亚公司Biota开发。Biota是在1969年发现的先导化合物的基础上，新增了一个共晶结构，再经过GRID的计算，将羟基改为胍基，成功让其活性提高了近1000倍。一顿操作下来，大大提高了成药的可能性，让扎那米韦得以顺利诞生。 这是一个结构生物学和计算化学第一个教科书级成功的典型案例。 不过，Biota/GSK并未挖掘全部潜力，甚至留下一大“隐患”，为后续一代神药达菲的问世埋下了伏笔。 回看这个分子，可以发现其极性较强。这意味着该分子难以被吸收（无法口服），所以扎那米韦的剂型为吸入式。有了Biota探路，吉利德快速跟进，不过他们决定做口服。吉利德先做了一个模拟过渡态结构的先导化合物，然后再通过减少极性基团的数量来平衡分子稳定性，以达到最终口服的目的，成就了达菲。 就药效而言，扎那米韦与达菲差不多，甚至前者的耐药性会更好。但从商业角度而言，差距就拉开了。因为达菲是口服药，用药便捷，有着更好的依从性，所以一经推出，便迅速抢占了90%左右的市场。从国内数据来看，2019年，东阳光奥司他韦的销售额高达60亿元（奥司他韦的国内权益授权给了东阳光和上海制药厂）。 可见先跑不一定先赢，吉利德后发制人，看清FIC的缺陷，找到未被满足的临床需求，一举成就一代名药：奥司他韦。 上世纪80年代，无论是工业界还是学术界都有一个共识：“Nucleotide analogs will never be drugs”。这里的“Nucleotide analogs”即核苷酸类似物，该药物在药学上被归类为竞争性抑制剂。原理就是设计一种和底物结构相似的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结合，使核酸聚合酶失去复制功能。
同期，艾滋病暴发成为全球性危机，而能抑制HIV病毒转录复制的“Nucleotide analogs”成为希望。1987年，FDA批准了首款核苷酸逆转录酶抑制剂药物（NRTI）齐多夫定（Zidovudine，又称AZT）。但鉴于AZT副作用大、耐药性强的缺陷，HIV药物仍需砥砺前行，后续又有蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitors，PI）沙奎那韦（Saquinavir）、NNRTI类药物（非核苷逆转录酶抑制剂）奈韦拉平相继获批。此时，吉利德还未在这场竞赛中脱颖而出。
吉利德的“拐点”是利用其高效的前药技术做到了HAART治疗方案，即鸡尾酒疗法的实现。由于HIV病毒的高变异性和易产生耐药性的特点，单药治疗出现“疲态”。2001年，吉利德首款HIV药物替诺福韦（Viread）获FDA批准上市；2003年，吉利德HIV领域再发力，恩曲他滨（Emtriva）获FDA批准上市，自此吉利德以Viread和Emtriva两款分子为基础陆续推出“组合拳”产品，打出“强效、安全、简便”的HIV治疗三拳。
让每天一把药变成了每天一粒药。2018年，吉利德推出HIV重磅药物必妥维（Biktarvy），不仅延续了单一片剂（STR）方案，且一天一片，做到了不受到时间、地点的限制、无需随餐，大大提高了患者依从性。2022年必妥维销售量超过百亿美元,名列世界药物前10。
疗效太好，没了市场的索非布韦（Sofosbuvir）
谈及吉利德，丙肝“神药”索非布韦是一定绕不开的话题。一是惊天并购案，二是实现完全治愈丙肝。 过去丙肝市场也算是兵家必争之地。在索非布韦之前，吉利德自己也有一款丙肝候选药GS6620，但当临床试验失败后，吉利德便果断开始寻找“新目标”。根据吉利德内部扎实的抗病毒经验，他们迅速锁定了Pharmasset公司的丙肝候选药物sofosbuvir，并为了这款药以110亿美元的天价并购了Pharmasset，值得一提的是，当时的吉利德总市值大概也就250亿美元上下。这番“大胆”操作下，收获也颇为喜人。 2013年成功推出索非布韦，时称“吉一代”； 2014年“吉一代”销售额达到了102亿美金。 作为“丙肝”的突破性疗法，真正实现了“丙肝”的治愈，随后吉利德又推出了“吉二代”、“吉三代”、“吉四代”等组合药, 对所有丙肝亚性都有效,人类有望在不久的将来全面消灭丙肝病毒。 极高的治愈率也导致了丙肝市场正在逐渐消失,所以吉利德面临必须转型的挑战。 如果说将一款药的研发过程比作“一生”的话，吉利德瑞德西韦的“药生”注定是坎坷的。瑞德西韦作为一款抗病毒老药，历经HCV、RSV、Ebola三轮“淘汰”后，终于找到了归宿：Covid-19。 新冠疫情暴发期间，瑞德西韦被人们称为“人民的希望”（根据拼音RDXW）。不过“人民的希望”并未在中国获批上市，因为瑞德西韦在华的临床试验失败了。如今看来原因有三个：1.患者筛选方面，当时（2020年）院内多是以重症为主，导致入组人群多是中重症。2.患者数量方面，当时全国同时启动了许多临床试验，患者分流严重，导致受试者人数过少。3. 当时检测手段相对缺乏, 而抗呼吸道病毒的最关键因素就是早期发现和治疗。 在美国，瑞德西韦成功上市。同时还是迄今为止，唯一一款被批准可以在医院或非医院的环境下，用于治疗轻中重症患者，乃至28天以上婴儿的新冠治疗药物。另外，瑞德西韦的用途被其它科学家再拓展，其活性成分441化合物被证明对“绝症”猫传腹有效果。
回顾上述四个案例，可以发现吉利德的成功离不开其高效的执行力，商业的远见。达菲的Fast Follow、“鸡尾酒疗法”的实现、110亿买下索非布韦的果断及其瑞德西韦的起死回生，无不证明其“眼光独到”、抉择明确、执行高效的企业素养。 言而总之，吉利德的炼成需要的是：一群有商业眼光的科学家主导，尤其是在当时的CEO John Martin博士领导下,，以商业化为指导，不去为了创新而创新，做到商业的成功以造福更多患者。 对于一款药物，上市只是起点，商业化才是终点。 1987年，吉利德前身Oligogen成立，成立之初公司本想做小核酸药物，但碍于当时技术受限，便转战小分子去做抗病毒。如今吉利德已然成为全球TOP 20的大药企，抗病毒领域的龙头。 然而“龙头”也有烦恼，受传统抗病毒市场增长空间限制，吉利德也不得不谋求转型之路。 现如今，丙肝市场逐步消失；乙肝治疗突破仍是路阻且长；瑞德西韦虽在新冠市场占有一定份额，但并未占据口服市场；种种限制极大压缩了吉利德的发展进度和余地。 2017年，吉利德以170亿美元并购细胞疗法公司Kite Pharma，获得了CAR-T细胞疗法Yescarta、Tecartus及其管线。2022年，Yescarta和Tecartus分别实现了11.6亿美元和2.99亿美元的销售额。之后又与Gadeta、Dragonfly等药企达成合作，共同开发γδTCR技术平台和NK细胞疗法等。除了细胞疗法，吉利德还在ADC、单抗、双抗上均有布局。2020年，吉利德以210亿美元并购Immunomedics，获得First-in-class Trop-2靶向ADC药物Trodelvy；同年，吉利德还以49亿美元并购Forty Seven，获得潜在First-in-class CD47单抗Magrolimab；2022年，吉利德和MacroGenics于MGD024以及另外2个双特异性抗体研究项目达成合作。 这些年，吉利德可谓是“雨露均沾”，不断尝试走通肿瘤这条路。 诚然这条路必定“坎坷不平”，但愿吉利德可披荆斩棘，乘风破浪！ 回顾整个药物发现的技术进展，从基于结构的计算化学（SBDD/CADD）开始；到20世纪80—90年代的组合化学和高通过筛选(HTS)；90—00年代的人类基因组计划；再到如今的火热的AI（AIDD）。技术不断迭代，就好比一场“时装秀”，今年流行SBDD/CADD，明年就流行AIDD。 如今，AI技术可谓是烈火烹油，鲜花着锦的盛大景象。但其实AI也算不上什么新技术，究其根本还是计算化学和统计学的引申。一般来说，计算化学是以物理、数学的理论方法为基础，以计算机为工具，借助于计算软件对与化学相关的现象、过程进行模拟，并进行数据与信息处理的一门交叉学科。而AI就是以机器学习为基础，对其数据和信息进行处理演算的一门技术。 AI应用的必须前提就是需要海量高质量的数据(big data), AI在某些领域因为有这样的可靠数据而取得很大成功, 比如蛋白质结构预测,辅助有机合成路线设计及自动化控制,但是我们人类并不一定能明白它为什么能成功,也就是黑箱现象, 知其然,不知其所以然。 而在药物优化,设计领域,因为涉及到非常复杂的多维度生命系统，而且公开的数据量相对来说比较少, 缺乏统一标准, 导致了常见的粗糙说法“garbage in and garbage out”。输入的数据如果是无用且错误的，即使再多，再高端的AI模型产出的数据也还是无用且错误的。而这些最关键的数据，决定了AI在药物开发中的运用上限。目前来看，生物医药领域对这些数据的获取存在三大难点：1.生物试验的变量多，在试验过程中不同公司、患者、细胞都会导致数据变化。2.没有统一标准，数据往往因人而异，因小组而异，因试验而异、因公司而异。3.缺乏失败案例，公司或团队发表失败案例存在诸多局限性，学术期刊也不接收失败案例的分享，导致公共失败数据的流通闭塞，AI也就没有大量借鉴可能性了。 如何克服这些问题,是AI和医药行业面临的共同挑战。 应用得当, AI是一个可以提高药物研发效率的重要工具, 但是必须强调它只是科学家工具箱里的工具之一. 只有合理使用工具箱里的所有工具, 才能最大幅度的加快药物研发。 一直以来，人们通过对工具的高效运用，不断加持着药物研发的效率，也解决了既往的许多问题，但想着通过简单的一门技术去解决制药问题的可能性却不大。药物研发仍然是一个经验过程，试验过程，我们需要合理利用手中的工具继续摸索。 最后再附上陈博士的一句话：“对于一款药物，上市只是起点，商业化才是终点。” Q： 吉利德的研发团队并不大，为什么药物的研发速度能如此高效？ A： 1.公司领导者的科学决策加商业眼光，带来的强大执行力。2.一部分运气。3.良好的公司文化。 Q： 收购Pharmasset背后的故事，吉利德为什么相信这些药物会成功，并高价收购? A： 当时无论是Vertex还是Merk，都在丙肝赛道竞速，且也有多家公司对Pharmasset感兴趣。吉利德愿意花天价源于自信与信任；自信的是自己对小核酸药物的了解，吉利德本身就深耕小核酸药物，也有自己的药物；信任的是自己的研发能力，这条赛道的潜力，所以吉利德在衡量回报率后，愿意用远超竞价者的价格拿下Pharmasset。 Q： 关于流感用药，罗氏的抗流感药物玛巴洛沙韦，作为奥司他韦的迭代产品，从患者依从性方面、药效方面和安全性方面，玛巴洛沙韦都是优于奥司他韦。为什么销售额却不尽人意呢？ A： 通过对国内患者的随访，发现了国内用药市场的一大特点。国内患者在用药过程中往往不会持续一个疗程，即患者服药一,两天觉得好了，便不会继续服用，剩下的药物可以留到下次吃。这样，两款药物的依从性差距就缩小了，这是第一点。 第二点，经济问题，玛巴洛沙韦比奥司他韦的售价更贵；第三点，广告效应，每年流感都无需自己打广告，许多媒体都会自觉给奥司他韦做宣传。
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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