CRBN配体的作用和最新进展

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近年来,CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,不仅可以用作E3连接酶配体来设计合成PROTACs,也可以用来设计分子胶降解剂,在PROTACs和分子胶领域中起着非常重要的作用。

PROTACs最常用的E3连接酶是VHLCRBN,而基于CRBNPROTACs相对基于VHLPROTACs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间,多个基于CRBNPROTACs进入临床研究,包括最著名的两个化合物ARV-110ARV-471,其中ARV-471已经进入三期临床。

目前PROTACs和分子胶主要使用的CRBN配体仍然是免疫调节抑制剂,如来那度胺(Lenalidomide),沙利度胺(Thalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)。但是这些化合物都会存在一些缺陷,如易消旋和易降解neosubstrate等,所以人们一直在开发新型的CRBN配体。

靶向蛋白质降解剂

靶向蛋白质降解剂,包括分子胶和异型双功能降解剂如蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs),是一类快速发展的药物,利用内源性蛋白质降解过程来靶向以前不可治疗的蛋白。

分子胶与PROTACs具有不同的特性。分子胶是一种小分子,它们与各种难以预测的靶蛋白相互作用,通过诱导和增强两种蛋白质的相互作用显示出不同的生物活性,否则两种蛋白质之间不会显示出内在的亲和力。PROTACs是由两个部分组成的二价分子,一个与靶标蛋白(POI)结合,另一个与E3连接酶结合,通过连接子连接(图1[1] 

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1. PROTACs和分子胶区别

但是分子胶和PROTACs也有相似性,它们都通过E3连接酶使蛋白降解,PROTACs最常用的E3连接酶是VHLCRBN,而基于CRBNPROTACs在口服吸收方面处于更合适的化学空间,它们的MW可以降至700以下,并且具有合理的药物亲脂性和降低的HBD/nRotB数量(图2[2]。目前为止发现的分子胶涉及的E3连接酶都是CRBN,所以CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体。 

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2. E3连接酶配体根据法则5Ro5)进行比较

分子胶

分子胶是目前唯一的获批上市的降解剂药物,目前被批准上市的分子胶药物有来那度胺(Lenalidomide),沙利度胺(Thalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)。它们被称为cereblonCRBNE3连接酶调节剂CELMoD)或者免疫调节药物(IMiDs,与CRBN结合,CRBNDDB1 (damaged DNA binding protein 1)Cul4A (Cullin 4A)ROC1 形成 E3 泛素连接酶复合物(CRL4CRBN作为底物受体并结合一些蛋白质,促进其泛素化和蛋白酶体依赖性蛋白水解,如CK1-aIkaros (IKZF 1)/Aiolos (IKZF 3)等(图3[3]

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3. 分子胶的降解机制

除了已上市的三种药物之外,还有多种进入临床研究,如临床II期的CC-90009CC-92480CFT-7455等,具体见图4

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4. 进入临床和上市的分子胶

基于CRBNPROTACs

PROTAC是近几年研究非常火热的一门新兴领域,基于CRBNPROTACs通过招募CRBN复合物靠近靶标蛋白,使靶标蛋白多泛素化,从而被蛋白酶体降解(图5)。

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5. 基于CRBNPROTAC dBET1的结构与作用机制

多个基于CRBN配体的PROTACs已经进入临床研究,包括最著名的两个化合物ARV-110ARV-471,其中ARV-471已经进入三期临床(图6)。

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6. ARV-110ARV-471的结构

新型CRBN配体

目前PROTACs和分子胶主要使用的CRBN配体仍然是免疫调节抑制剂,如来那度胺,沙利度胺和泊马度胺。但是这些化合物都会存在一些缺陷,如易消旋和易降解neosubstrate等,所以后续人们也研发了一些新型的CRBN配体。

最新的AACR会议上,已经有一批公司使用新型CRBN配体,包括Arvinas公司的第二代AR降解剂ARV-766C4公司的BRD9 降解剂CFT8634BRAF V600E降解剂CFT1946,以及KymeraIRAK4降解剂KT474(图7)。

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7. 基于新型CRBN配体的PROTAC

CC-122avadomide)也具有抗癌和免疫调节活性。有两个课题组分别采用了CC-122的类似物用于PROTACs的设计中,如图8所示,Nurix公司在他们的专利中(WO 2021113557)发表了一类BTX降解剂,另外也有一个韩国课题组也将他们研发的CRBN配体用在BRD4的降解上,设计了化合物TD-428。在前列腺癌细胞22Rv1中可以有效地降低BET蛋白,下调C-MYC,抑制细胞增殖[4]

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8. 基于CC-122类似物的PROTACs

美国圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)在国际期刊Angew. Chem.ACS Med. Chem. Lett.报道了他们的新型CRBN 配体Phenyl-GlutarimidesPG),可以显著提高化学稳定性而不影响CRBN的结合活性。并且将PGBRD4的小分子抑制剂结合设计了PROTACsPhenyl glutarimide可以作为一个备选的CRBN 配体,它具有更高的配体效率,显著提高化学稳定性,细胞活性和容易合成等优点。

把它作为E3配体合成的BET PROTACsMV4-11HD-MB03细胞系中具有很好的降解活性,其中最优化合物4cMV4-11细胞系中IC50 = 3 pM, DC50 = 0.87 nM (D max = 99%)[5]。随后该课题组又运用这个配体研发出一种JAK2/3 PROTACs,与经典的IMiDs相比,SJ10542可以降低对GSPT1的降解活性,减少脱靶效应(图9[6]

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9. 化合物4cSJ10542的结构

天津大学发表了发现了一类新型CRBN配体,在苯环与glutarimide之间用酰胺键相连。通过TR-FRET实验测试了这些化合物对CRBN的结合能力,这3个化合物(YJ1bYJ2cYJ2e)均表现出了较好的结合能力[7]。除此之外,Dana-Farber 肿瘤研究所的Nathanael Gray小组在2篇专利(WO 2020/006233 A1, WO 2020/006265)中也报道了类似的结构,并且还将其用在溴结构功能域降解剂上(图10)。

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10. 化合物YJ1bYJ2cYJ2eBET PROTAC的结构

王少萌课题组也发表了一系列三元环的新型CRBN配体,并将它们运用到多个靶点降解剂上。如AR降解剂495WO 2021/055756),ER降解剂E453WO 2022/187588),均具有较好地活性(图11)。

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11. AR降解剂495ER降解剂E453的结构

小结

靶向蛋白质降解剂,包括分子胶和异型双功能降解剂如PROTACs,是一类快速发展的药物,利用内源性蛋白质降解过程来靶向以前不可治疗的蛋白质,以及以新的方式确定药物靶向。

PROTACs作为一个热门领域,近几年受到投资者和学术界广泛关注,除了PROTACs之外,也有很多其它相关的技术被发现,如LYTACCHAMPATACATTEC,单价蛋白降解剂和AnDC等。

PROTAC领域进展最快的是ArvinasARV-110ARV-471,都是基于CRBNPROTACs。目前为止发现的分子胶涉及的E3连接酶都是CRBN,所以CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,关于CRBN的优化一直在进行,希望同时可以改善成药性和安全性。

 

参考文献:
1.Janet M. Sasso, Rumiana Tenchov, DaSheng Wang, Linda S. Johnson, Xinmei Wang, and Qiongqiong Angela Zhou, Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic, Biochemistry 2023, 62, 601−623
2.Nicolas Guedeney, Marie Cornu, Florian Schwalen, Charline Kieffer, Anne Sophie Voisin-Chiret, PROTAC technology: A new drug design for chemical biology with many challenges in drug discovery, Drug Discovery Today d Volume 28, Number 1 d January 2023
3.Junichi Yamamoto, Takumi Ito, Yuki Yamaguchi and Hiroshi Handa, Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders, Chem. Soc. Rev., 2022, 51, 6234
4.Kim, S. A.;  Go, A.;  Jo, S.-H.;  Park, S. J.;  Jeon, Y. U.;  Kim, J. E.;  Lee, H. K.;  Park, C. H.;  Lee, C.-O.;  Park, S. G.;  Kim, P.;  Park, B. C.;  Cho, S. Y.;  Kim, S.;  Ha, J. D.;  Kim, J.-H.; Hwang, J. Y., A novel cereblon modulator for targeted protein degradation. European Journal of Medicinal Chemistry 2019, 166, 65-74.
5.Min, J.;  Mayasundari, A.;  Keramatnia, F.;  Jonchere, B.;  Yang, S. W.;  Jarusiewicz, J.;  Actis, M.;  Das, S.;  Young, B.;  Slavish, J.;  Yang, L.;  Li, Y.;  Fu, X.;  Garrett, S. H.;  Yun, M.-K.;  Li, Z.;  Nithianantham, S.;  Chai, S.;  Chen, T.;  Shelat, A.;  Lee, R. E.;  Nishiguchi, G.;  White, S. W.;  Roussel, M. F.;  Potts, P. R.;  Fischer, M.; Rankovic, Z., Phenyl-Glutarimides: Alternative Cereblon Binders for the Design of PROTACs. Angewandte Chemie International Edition 2021, 60 (51), 26663-26670.
6.Alcock, L. J.;  Chang, Y.;  Jarusiewicz, J. A.;  Actis, M.;  Nithianantham, S.;  Mayasundari, A.;  Min, J.;  Maxwell, D.;  Hunt, J.;  Smart, B.;  Yang, J. J.;  Nishiguchi, G.;  Fischer, M.;  Mullighan, C. G.; Rankovic, Z., Development of Potent and Selective Janus Kinase 2/3 Directing PG–PROTACs. ACS Medicinal Chemistry Letters 2022, 13 (3), 475-482.
7.Yan, J.; Zheng, Z., Discovery of Highly Potent CRBN Ligands and Insight into Their Binding Mode through Molecular Docking and Molecular Dynamics Simulations. ChemMedChem 2023, 18 (5), e202200573.
封面图来源:123rf
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