研究10年，成功「吃屎」，口服粪便疗法获FDA批准上市

假如你是一名复发性艰难梭菌感染者，你会频繁地腹泻、腹痛、发热。本就是因为抗生素滥用引起的艰难梭菌感染，常规抗生素治疗对你不起作用。这时医生告诉你，现在也许只有“粪便疗法”还能救你一命。我们医院有两种方案，一种是给你灌肠，把健康人的粪便灌进你的肠道中；一种是口服，把健康人的粪便吃进肚子里，你会怎么选择？

好吧，虽然听起来都很绝望，但是最起码——你还有两种治疗方案可选。

2023年4月26日，SERES THERAPEUTICS和雀巢健康科学（没错，就是你想的那个雀巢）联合宣布，VOWST（SER-109）已经FDA获批上市。这是一款用于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，在接受抗菌治疗后，预防感染复发的粪便微生物疗法的口服药。

这是全球第二款获批上市的粪便微生物疗法产品，也是目前唯一一款粪便微生物疗法口服药。距离第一款粪便微生物疗法上市不到4个月，第二款产品就“接踵而至”，微生物疗法的春天已经来了？

我能选别的方案吗

2022年9月22日，辉凌医药（FERRING）的粪便微生物疗法RBX2660分别以13:4/12:4的高票，获得了FDA专家咨询委员会对其安全性、有效性的肯定，并在2022年11月30日成功上市，成为全球第一款“粪便疗法”产品。这无疑是微生物疗法的一大进步。

CDI是一种常见肠道疾病，多因使用抗生素药物诱发。抗生素杀灭了肠道中的益生菌，顽强的艰难梭菌却活了下来，开始在肠道中作威作福，引起包括腹泻在内的多种疾病。

在美国，每年有50万人患上艰难梭菌感染，而其中超过35%的艰难梭菌感染者会在治疗结束后旧疾复发。糟心的是，普通的治疗手段对于CDI疗效比较有限，在RBX2660上市前，没有特效药。

考虑到需要确保RBX2660中的有效成分：健康捐赠者粪便中的菌群的活性；并且辉凌在药物网站中提醒过，可能会造成“食物过敏”，RBX2660应该还是保留了捐赠者的粪便“新鲜度”。

对于患者而言，使用他人粪便进行治疗本就可能心存芥蒂，更让人尴尬的是，RBX2660是一款只能由医疗专业人员操作的灌肠剂。

辉凌医药也考虑到了这个问题，他们发放的调查问卷显示，87%的CDI患者愿意接受灌肠治疗，毕竟罹患CDI已经很痛苦了，这点屈辱还在容忍范围之内。

当然，这一测试问卷有一个隐性条件，当时还没有其它能够治疗CDI的微生物疗法口服药，灌肠治疗是唯一的选择。

塞翁做的临床试验

从两款药物的临床数据上看，SER-109亦优于RBX2660。

研究10年，成功「吃屎」，口服粪便疗法获FDA批准上市

本图表由药时代整理

这一优势在某种程度上还与Seres原先的失败有关。

在2016年之前，Seres才是“粪便疗法”领域的领头羊。但2016年SER-109的2b期临床试验中期数据未与安慰剂做出统计学差异，让药物研发进展暂停了很长时间。FDA和Seres一起仔细检查了试验设计和数据，得出了药物有效，患者入组和主要终点设计出了问题的结论。

SER-109的2期临床试验主要终点是CDI复发率，判断标准为连续发生2次腹泻或连续多天腹泻的同时，艰难梭菌的PCR – 聚合酶链式反应检测（也就是核酸检测）呈阳性。

入组时，有81%的受试者因艰难梭菌核酸检测呈阳性且腹泻而入组。但Seres并没有验证艰难梭菌是否还在体内具有活性，也没有检测艰难梭菌的具体数量，更没有论证艰难梭菌跟患者的频繁腹泻是否有关系。

用大家都经历过的新冠病毒核酸检测打个比方，就是给一个发烧的人做了新冠的核酸检测，然后核酸结果呈阳性。这一数据只能证明他体内存在新冠病毒的核糖核酸，但不能确定他发烧就一定是因为新冠造成的，也不能确定他是不是仍处于新冠感染的状态（也可能是刚刚痊愈）。

所以Seres重新检测了艰难梭菌毒素这一指标，发现2b期临床试验中，艰难梭菌核酸检测呈阳性，且毒素也呈阳性的样本只占44%。这一点也很有趣，艰难梭菌与幽门螺杆菌一样，是人类普遍携带的致病菌群，但在正常情况下，艰难梭菌很难引起疾病，这些患者携带艰难梭菌，但还没到致病的程度。也就是说，其余56%患者出现腹泻很有可能与艰难梭菌没关系……（艰难梭菌：背锅了，谁懂）

在这次试验分析中，FDA下了很多功夫，鼓励Seres把SER-109的临床试验继续做下去，并为Seres提出了“高度指导性意见”。FDA建议Seres把试验终点换掉，变成3期临床试验终点的毒素检测，对入组患者进行更严格的筛查，确保患者真是因为艰难梭菌致病的。或许这也是SER-109的3期临床样本量相比RBX2660少了30%多的原因。

试验做得顺风顺水的Ferring就没遇到这个问题，在腹泻发生率这个已经被竞争对手放弃的主要终点上成功了，二者的3期临床试验因此出现差异。

塞翁失马，焉知非福。

当然，也不得不说FDA对SER-109的“精心呵护”一反常态。一方面是没有相关先例，正好是一个一起摸石头过河的机会；另一方面，也可能是在鼓励这种冷门创新领域的发展进步。

冷门领域是真的冷

人类对于微生物的利用已经有数千年时间，并在19世纪末就已经对“肠道菌群的作用”有了一个粗浅的认识。彼时，1908年的诺贝尔生物或医学奖得主，俄罗斯动物学家梅契尼科夫已经提出假设，肠道微生物差异会影响霍乱易感程度。

1958年，美国医生就完成了世界上第一次粪便移植，成功治疗了4例严重的伪膜性肠炎患者。

时至今日，肠道菌群与菌群移植(FMT)虽然已经成为了一种较为成熟的治疗手段，但始终没有能够通过FDA批准的产品。

FMT是微生物疗法的一种。广义、模糊的微生物疗法，甚至可以包括人类主动吃富含乳酸菌的酸奶这一行为（益生菌疗法），所以也不难理解一直在保健品/健康食品领域打转的雀巢健康科学居然会对这一医学领域产生兴趣。

但由于相关基础科学的进展比较有限，所以长期没有转化出成熟的应用产品，利用特定菌群治疗特定疾病的微生物疗法（microbiome treatments）一直是冷门的医药领域。

这个领域有多冷门呢？PubMed检索显示，近些年才转化出成熟产品的肿瘤免疫疗法，在本世纪初也算是冷门领域，但2007年还有4308篇文献发布。

研究10年，成功「吃屎」，口服粪便疗法获FDA批准上市

SER-109刚立项时的2013年，微生物疗法有关文献只发布了1259篇，直到现在也不过有5万多条结果。

研究10年，成功「吃屎」，口服粪便疗法获FDA批准上市

微生物疗法不只能用于重建因抗生素破坏的肠道菌落，治疗肠道疾病，在其它领域也得到了一些乐观的进展。

2022年3月23日，4D pharma就宣布，他们的一款口服益生菌产品MRx0518联合K药，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点：此前，这些患者在接受过免疫疗法治疗后，但在治疗后出现了疾病进展，但与MRx0518联用后，K药在这些免疫疗法失效人群中起到了治疗作用。

目前人类尚未完全摸清肠道菌群的抗肿瘤机制。但一些文献显示，肠道菌群可以调节肿瘤微环境，或促进免疫细胞对癌细胞的识别与聚集。

前些年Nature子刊上的一篇综述文章，也表明肠道菌群可能与代谢系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病等多种疾病的发生有着密切关系。

肠道菌群是如何影响神经系统的

微生物疗法是如此古朴，以至于颇给人一种民科的意味，连治疗手段都让人觉得有点“喜感”。但我们也许只是刚刚触摸到了这一领域的下限，对于它的发展潜能还一无所知。

参考资料

PubMed官网
Seres wins approval of first oral microbiome drug for C. diff – Endpoints News (endpts.com)
辉凌官网
SERES官网
www.rebyotahcp.com/why-rebyota/#rebyota-administration-highlights
其它互联网公开资料
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Sims MD, Khanna S, Feuerstadt P, Louie TJ, Kelly CR, Huang ES, Hohmann EL, Wang EEL, Oneto C, Cohen SH, Berenson CS, Korman L, Lee C, Lashner B, Kraft CS, Ramesh M, Silverman M, Pardi DS, De A, Memisoglu A, Lombardi DA, Hasson BR, McGovern BH, von Moltke L; ECOSPOR IV Investigators. Safety and Tolerability of SER-109 as an Investigational Microbiome Therapeutic in Adults With Recurrent Clostridioides difficile Infection: A Phase 3, Open-Label, Single-Arm Trial. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e2255758. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.55758. PMID: 36780159; PMCID: PMC9926325.
Khanna, S., Assi, M., Lee, C. et al. Efficacy and Safety of RBX2660 in PUNCH CD3, a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial with a Bayesian Primary Analysis for the Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection. Drugs 82, 1527–1538 (2022).