国际3期失败的药,凭什么敢在国内申请上市?

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

胰岛素是最早的糖尿病治疗药物,已经应用了102年。

1982年,礼来的Humulin问世,拉开了人工合成胰岛素商业化的序幕。40年来,人工合成的胰岛素一直是糖尿病人维持病情的主要选择。尽管目前已经有许多降糖药物问世,但对于完全丧失胰岛功能的1型糖尿病患者或2型糖尿病晚期患者,胰岛素依然不可替代。

胰岛素需要每天皮下注射,为患者带来了巨大的心理负担,目前已上市胰岛素中,一天注射一次的胰岛素已属于长效胰岛素,周制剂暂时还未上市。

所以也有很多研发厂家把视线瞄向口服胰岛素,但多年来该赛道一直没有理想产品,以色列的Oramed Pharmaceuticals曾一度被认为是最有希望研发出口服胰岛素的biotech之一。

但不幸的是,今年年初,Oranmed(以下简称O司)宣布其核心产品口服胰岛素ORMD-0801用于治疗2型糖尿病的3期临床试验失败,主要终点与次要终点均未达到,2型糖尿病相关临床活动暂停。

然而这样一款“失败产品”,却在中国递交了上市申请?

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这样的临床试验也算成功?
口服胰岛素的本质是口服大分子药物,由于消化系统存在可以分解或破坏蛋白质的蛋白酶与胃酸,所以口服大分子药物很难在消化系统中保持原样,即便能够在消化液的轮番轰炸下侥幸存活,能不能通过吸收屏障,成功进入人体循环系统,也是个问题。
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O司的ORMD-0801是为数不多突破了2期临床大关的口服胰岛素产品,除了2型糖尿病外,ORMD-0801还展示出了对非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗潜能。
但ORMD-0801的2期临床虽然成功了,数据却有很大问题。
2期临床试验的主要终点是衡量用药12周后,通过糖化血红蛋白测试(A1C/HbA1C),与安慰剂对比ORMD-0801的降糖效果。尽管ORMD-0801展示出了有效性,但本次实验完全没做出剂量相关性
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8mg剂量组(最低剂量)的降糖效果居然最优;16mg剂量组、32mg剂量组的疗效不如8mg剂量组;16mg剂量组是疗效最差的分组,每日注射一次的剂量组的疗效不佳,但每日注射2次又有效了……
基于这一临床数据,O司决定在3期临床试验设计中仅采用8mg剂量组,也就是2期临床试验疗效最显著的剂量组。

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图片来源:ClinicalTrials

3期临床试验(ORA-D-013-1),比较了ORMD-0801和安慰剂在2型糖尿病(T2D)患者中的26周疗效。ORA-D-013-1纳入了710例使用两种或三种口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者。
O司没有公布具体的3期临床试验结果,但是考虑到“主要终点、次要终点均未达标”“停止临床活动”“CEO评论结果相当失望”,恐怕是灾难级的悲剧……
国际3期失败的药,凭什么敢在国内申请上市?国内的临床设计不一样
ORMD-0801的中国区权益归属于天麦生物,该公司此前已有多款胰岛素注射液生物类似药批准上市。
如果天麦生物敢于递交上市申请,也许在国内进行的3期临床试验获得了阳性数据?
ORMD-0801的中国区3期临床试验(登记号 CTR20201644)设计和国外有很大不同,这也许是试验差异出现的原因。
根据CDE公开信息,国内的3期临床试验反而选择了2b期临床试验疗效最差的16mg剂量组,与国外的3期临床试验设计背道而驰。

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图片来源:CDE官网
主要终点方面,国外评价时间为26周,国内评价时间为24周;次要终点方面,国内试验设计的次要终点指标较多,国外仅有治疗26周后的空腹血糖一项,近似于国内的第3项次要终点指标的阉割版。
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国外3期临床试验的主要、次要终点

图片来源:ClinicalTrials

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国内3期临床试验的主要、次要终点

图片来源:CDE官网

此外,入组人群有差异。
除了年龄差异外,BMI指数要求有很大不同。国内入组标准中,BMI指数上下限均低于国外。也就是说,也许国内入组受试者总体上会“瘦一些“。另外国内入组添加了空腹静脉血糖要求。
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国外3期临床试验的入组标准

图片来源:ClinicalTrials

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国内3期临床试验的入组标准

图片来源:CDE官网

平心而论,起码就试验终点设计这一点而言,国内的临床试验设计更科学一些。

考虑到ORMD-0801的母公司在得到3期结果后,就彻底放弃了2型糖尿病适应症,开始转攻目前还处于“八字只一撇”状态的NASH适应症,对ORMD-0801没了信心。天麦生物的3期临床试验数据结果可能无法服众,难以获得NMPA的上市批准。

即便NMPA批准了ORMD-0801的2型糖尿病适应症,也会出现,“一款进口药,国内已获批,国外已放弃”的尴尬场面。

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胰岛素,时代变了

大胆想象一下,即便ORMD-0801成功获批上市,并且获得了医生群体的认同,这款药就一定能在市场上一片光明吗?

诚然,ORMD-0801作为一款口服药,和注射用胰岛素日制剂相比有着得天独厚的优势,但这种优势恐怕不会持续太久。

诺和诺德也曾投入大量精力用于口服胰岛素的研发,但因为研发难度巨大,最终放弃,转而尝试研制注射用胰岛素周制剂。诺和诺德的胰岛素周制剂Icodec或将会于今年上半年在包括中国在内的全球多个主要国家递交上市申请。

每天打1针确实受不了,那每周打1针,然后过几乎全无影响的6天又如何?会不会比每天都要吃1、2片药的诱惑还要强烈?

包括司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂可以用于胰岛功能尚可的2型糖尿病患者,已经挤占了胰岛素的大量市场。

诺和诺德2022年报显示,GLP-1产品已经超越胰岛素产品成为诺和诺德主要收入支柱,胰岛素产品市场已处于下滑态势,说是日薄西山也不为过。

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诺和诺德2022财报公布:全年销售额大涨25%,GLP-1产品拉动整架马车

 

司美格鲁肽的成功,一方面来自于其出色的减重效果;另一方面来自于周制剂对患者日常生活影响几乎为零。患者对于周制剂相当宽容,如果Icodec成功上市,那么需要每日甚至每餐服用的胰岛素口服药的存在意义也不大了……

如果真的做出了能口服的胰岛素,那确实是科学上的一大进步,但恐怕已经不再是市场上的一大需求。

本山大叔最赛博朋克的笑话莫过于此:我成功培育出了下蛋公鸡,它下的蛋与母鸡下的蛋口感无异,但这只下蛋公鸡已经被吃了,桌上的就是……

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编者小槽:要是批了,药监局那
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开个玩笑。
参考资料
  1. Oramed Pharmaceuticals官网

  2. 天麦生物官网

  3. Clinical Trials官网

  4. CDE官网

  5. 其它互联网公开资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

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