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作者：药时代团队辰公子
这篇文章重点介绍了它所参与的疾病，按照首字母排列，从A到Z一共40种，以至于文章的标题都是《Galectin-3: One Molecule for an Alphabet of Diseases, from A to Z》[1]（Galectin-3：一个填满了疾病字母表的分子）。
尽管文章里介绍的疾病种类涉及了肿瘤、心血管、炎症、病毒感染、疼痛、血液学等诸多领域，并在脑炎的介绍中提到了Gal-3在CNS炎症中的潜在作用，但最后却把重点放在了病毒性脑炎上，而忽视了其在阿尔茨海默病（AD）的致病过程中发挥的关键作用，因为真正揭示该作用的开创性论文[2]要在1年半之后才发表，验证性的试验结果要再等4年，由Truebinding，一家成立于2016年的biotech公司做出来。
2022年12月2日，Truebinding的创始人兼首席执行官孙东旭博士受邀参加了第15届阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）并发表了一段十余分钟的演讲，展示了Gal-3在Aβ、p-Tau、Apo-E4等多种蛋白凝集成多聚体并形成淀粉样斑块过程中起到的促进作用，这些斑块的沉积是解释阿尔茨海默病发病机制的主流理论之一，学界普遍认为它们是导致神经退行性变化和认知功能障碍的根本原因。
随后，孙博士介绍了Truebinding管线内靶向Gal-3的单克隆抗体TB006用于治疗轻度至重度阿尔茨海默病患者的1b/2期临床试验结果。结果令人震惊，TB006可以轻松溶解这些致病的Gal-3蛋白，在接受治疗36天后，有25.4%的患者获得了应答（CDR-SB评分自基线下降1分），显著优于安慰剂的9.7%（p=0.016），且安全性良好。
在报告的最后，孙博士讲道，TB006仅用一个月的时间就比安慰剂多降低了0.44的CDR-SB评分，这是很多以淀粉样蛋白为靶点的药物，治疗24个月都未必能达到的效果，这项概念验证性试验证明了Galectin-3是一个治疗阿尔茨海默病的优质靶点。
或许是时间关系，又或许是其他原因，孙博士并未在会上介绍试验的全部细节，在后来的采访中，孙博士向药时代透露了更加令人振奋的结果。
受试者中，至少有一例中度以上的阿尔茨海默病患者完全恢复到了正常人的水平，另有几例患者基本恢复到了正常人的水平， 有相当多的中晚期患者认知及生活能力也得到极大提升。
阿尔茨海默病作为一种神经退行性疾病，过往我们认为其疾病进程很难逆转，因为在淀粉样蛋白沉积形成斑块、神经纤维缠结的过程中，会产生毒性让神经元细胞大量死亡，而大脑里的神经元是不可再生的，死一个少一个。
这样的结果就是，大脑里的神经元就像是被白蚁侵蚀的木头或是用久了的机械零件，损伤不可逆，再怎么灭蚁、保养，缺失的部分也就缺失了，清除斑块只能延缓疾病进展，减慢认知功能下降的速度，丢失的记忆却怎么也找不回来。
但事实可能并非如此，“这些病人的神经元没有死亡、大没有消失，大都还在，只是处于疾病的状态下神经元无法工作，发挥不了作用。”孙东旭博士解释道。
换句话说，这些神经元功能被淀粉样斑块和神经纤维缠结“干扰”了，“干扰”的原因跟Gal-3的过表达有很大关系。如果把斑或缠结比喻成一栋建筑，Gal-3的作用就像是水泥一样，能把淀粉样蛋白，神经纤维等“致病因子”浇筑起来，形成很坚固的建筑， 进而导致神经元无法发挥作用。
以往的药物研发思路是对这些“建筑”下手，无论针对哪个聚集阶段，无论用的工具是“大锤”还是“电钻”，都很难有效清除这些坚固的建筑， 也难免要破坏相邻健康的组织和神经元。这也是以往靶向淀粉样斑块的药物，难免有极大副作用的原因。特异性再好，干的也是“粗活”。
TB006作为靶向Gal-3的单抗药物，可以通过阻断Gal-3逆转阿尔茨海默病进程，能巧妙地将“建筑”中的水泥化开进而拆除， 而又不伤及其它细胞，让被“干扰”的神经元恢复功能。
TB006的作用机制，来源：Truebinding官网
在TB006的1b/2期试验进展的过程中，孙博士团队收到了一名患者家属的来信，这名患者来自华盛顿特区，已经进展到了中度阿尔茨海默病阶段，他忘记了妻子的名字，也忘记了女儿的电话号码，恐惧开车，生活上的方方面面都离不开妻子的照料。
然而在接受TB006输液治疗后，还没等离开医院，他就叫出了妻子的名字，并给女儿打了一个电话。这位妻子惊讶于药物的疗效，专门写信对孙博士团队表示了感谢。
第二天她又写了一封信，提到去超市买东西的情况，他的丈夫能记起家里缺什么东西，要买什么，他不再恐惧开车、能独立照看孙子、能遛狗、能骑车……“这都是非常具体的功能改善，而且不是个案”孙博士补充道，“TB006的响应率非常高，三个多月的时间已经有70%的病人出现疾病逆转或病情稳定，我相信治疗时间达到6个月的话，响应率100%也是有可能的。”
这些行为对普通人来说习以为常，甚至有些人还会感到厌倦，但对中度以上的阿尔茨海默病患者家属来说，听到患者重新说出熟悉但久违的名字，就能让他们心头一颤。
另外一个该领域非常重磅的行业会议，即将于2023年3月28日在瑞典哥德堡召开。即：阿尔茨海默和帕金森及相关神经系统疾病国际会议（AD/PD 2023）。“本来我们已经错过了时间，因为材料递交截止日期是9月，而我们的临床结果10月份才出来，但后来大会主席专门联系了我们，希望能到大会上做报告，分享TB006的临床结果。”孙博士颇为自豪。
除了行业会议的邀请，Truebinding还受到了制药巨头和投资者们的关注，据孙博士透露，至少有四五家跨国制药巨头对TB006感兴趣，其中不乏曾被阿尔茨海默病 “深深伤害过”的企业，也有很多业内顶级的投资机构表示，希望能一起将这样的好药带上市。
春江水暖鸭先知。
阿尔茨海默病作为一个重大公共卫生问题，已经成为了全球危机。据世界卫生组织2018年发布的相关报告，全球约有5000万阿尔茨海默患者，到2030年这个数字将上涨到8200万，2050年将达到骇人的1.52亿。与之对比，2018年全球用于应对阿尔茨海默病的花费已达1万亿美元，等于北京+上海当年的GDP总和，到2030年这个费用还将翻倍。
这个病不挑人，无论是美国总统、天才作家还是普通百姓，都有患病的风险。会有很多患者在早期就意识到自己患上了阿尔茨海默病，但由于“老年痴呆”太过深入人心，不管是早期患者还是他们的家属，都只能与绝望相伴。
2022年9月10日上映的华语电影《妈妈！》就讲述了这样一个有关阿尔茨海默病的故事，故事的主角是65岁的女儿与85岁的妈妈。不同寻常的是，患上阿尔茨海默病的是女儿。作为受过多年科学训练的物理学教授，她在告知母亲时语气平和， “也许过不了多久，我会不知道这叫玻璃杯，也不知道喝下去的是酒还是药，见到你，也许会叫你姐姐，我会失去生活能力，照顾不了你，也照顾不了我自己。”
来源：电影《妈妈！》
美国画家威廉·尤特莫伦在1995年被诊断出阿尔茨海默病，他决定用手中的画笔与之对抗，坚持每年画一幅自画像，在那个对阿尔茨海默病知之甚少的年代，他坚持了5年，然后忘记了怎么画画，最终于2007年逝世，他的妻子说：“其实，他在忘掉画画的那一刻就已经死了。”
威廉•尤特莫伦的自画像，来源：网络
在这种绝望的环境下，TB006给了很多人希望，那位“华盛顿病人”想能把这份希望传递给每一名患者，告诉他们，有一个药，可能会颠覆阿尔茨海默病的治疗格局。如果TB006惊人的疗效能够在后续的二三期试验中得到验证，毫无疑问将会成为“世纪重磅炸弹”，“Gal-3抑制剂”将与“胰岛素”、“PD-1抑制剂”等名称一同刻在人类医学史纪念碑的最上方。
孙东旭博士早年间在康奈尔医学院工作，当时的研究方向是巨噬细胞参与的炎症通路。细胞通路看起来复杂，但其实就是在做一件事：找到与目标蛋白质配对的蛋白质，比如PD-1的PD-L1。
这种配对就是binding，只要找到一个原点，顺着上下游一直找，把所有能binding的蛋白质都找到，那么整条通路也就被捋顺了。
最典型的是获得2019年诺贝尔奖的“氧感知通路”，三位科学家以“接力”的方式，从EPO开始一直顺流而上，找到了HRE、HIF-1（α、β）、VHL、PHD，最终打通了整条通路，弄清楚了“细胞是怎么知道自己有没有缺氧的”这回事，大大推动了细胞和分子生物学的发展。
孙东旭博士在找binding分子上十分有天赋，在康奈尔医学院期间就发现了一个新的通路，后来离开康奈尔到了美国顶级私立医院Cleveland Clinic，主攻IL-17炎症因子，又发现了IL-17的一个新信号通路。再后来孙博士加入了一家美国创业公司，这次的目标是找到在癌细胞上高表达的VISTA分子的binding partner，越来越熟练的孙博士仅用4个月的时间就找到了VISTA的配对分子。
多年的工作经历让孙博士掌握了“找搭档”的窍门，最终于2016年决定创业，跟合伙人成立了Truebinding公司。这Truebinding的含义，大概就是：能找到真的binding partner吧。
Gal-3作为一个跟40多种疾病有关的蛋白质，在孙博士团队寻找癌症靶点时很轻易地就被找到了，并申请了70多项专利。而当2019年，Gal-3参与阿尔茨海默病致病机制的开创性论文发表后，孙博士意识到，属于他们的巨大机会来了。
截止到目前为止，只有一款能抑制到Galectin-3的酶类药物上市，适应症是眼科疾病。余下还有5款临床阶段的在研药物，其中有4款小分子化药，适应症均以抗炎、肿瘤、纤维化疾病为主，而以阿尔茨海默病为适应症的抗体药物，只有TB006。
一款疗效惊人、指向巨大的未被满足的临床需求、有望冲击阿尔茨海默病这个“新药研发天坑”的潜在Fisrt-in-class革命性药物，就这样被Truebinding握在了手中，其中有运气的成分，但更多的是实力和天赋。
想要了解更多TB006及Truebinding的朋友，请点击下方预约按钮，我们将邀请孙东旭博士莅临分享，还有问答环节给大家答疑解惑！
除了Galectin-3抑制剂之外，依靠TruebindingTM平台，Truebinding也已经发现了超过6个新药靶点，其中包括了HER2的上游生长因子。我们都知道HER2是一个经典靶点，但它的binding partner是谁呢？是哪个分子与HER2联结，最终刺激了肿瘤的生长呢？
期待孙博士在未来，能用另一个革命性药物告诉我们答案。
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