首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例…

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
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总投入超过2亿美金,全球6个国家、111家医院、超过2000名科学家与医生参与试验,申报材料达到8万页,共10余万条数据资料……
这些数字背后,是所有服务于「中国首款新冠特效药」上市的人员所做出的努力。
尽管相比于一些“十年磨一剑”的重磅药物,这样的数字并不算夸张,但放在27个月的时间下,我们真切的感受到那种“连公司前台都上场了”的紧张氛围。
2022年7月7日,由腾盛博药、深圳市第三人民医院和清华大学合作研发的长效新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法正式在中国商业化上市。
2天后,全国首批中和抗体药物送达深圳市第三人民医院,随后,第一张处方单开出,药物缓缓输进一名82岁的感染新冠老年患者的体内。
首个国产新冠特效药的商业化之路拉开序幕。
然而,伴随着中和抗体上市的,还有不断变化的疫情形势。
病毒不断变异,以希腊字母作为代号的毒株从阿尔法走到了奥密克戎;今年几波国内的疫情,尽管感染率高、重症率却低;还有小分子口服药和疫苗还在大力推广,在这样的情况下下,中和抗体能否找到自己合适的市场定位?这是所有人都关心的问题。
围绕着这些思考,我们与腾盛博药总裁兼大中华区总经理、腾盛华创首席执行官罗永庆先生腾盛博药首席医学管严立博士展开了对话。
随着罗永庆先生和严立博士对产品的细致解答,我们对长效中和抗体之于防疫目标的意义渐渐明了。他们对疫情现状的深刻见解,也让我们看到了长效中和抗体对“防疫套装”短板的补齐和有望带来的巨大影响。
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补全“防疫套装”的拼图
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
从2020年1月到现在,疫情已经持续了两年半的时间,许多人感慨,我们再也回不到2019年以前的时光。
由于新冠病毒的突变速度太过惊人,病毒内部甚至都产生了自我迭代与竞争的现象,具有更强隐蔽性、传播性与免疫逃逸能力、但毒力却更温和的奥密克戎,干掉了实际综合杀伤力最强的德尔塔。
这也让“与病毒共存”的论调从被人批判驳斥,到基本成为共识。唯一的考量是,在什么时间,以怎样的姿态与病毒实现共存?
实现共存的前提是,我们能有充足的底气保护所有的人群,疫苗、小分子口服药以及快速检测技术皆是服务于此。
但这三件“防疫套装”筑起的保护墙,仍存在触及不到的黑洞地带,这使得高强度的防疫政策还要继续维持。中和抗体作为疫情爆发后最早被设计出来的一类药物,经历了27个月等待终于在国内上市,成为补全“防疫套装”的一块重要拼图。
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
安巴韦单抗和罗米司韦单抗研发历程
2
长效中和抗体,与小分子口服药互补
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
此次安巴韦单抗和罗米司韦单抗获批的是用于“治疗已感染人群”的适应症,很多人会疑惑,已经有了小分子口服药了,为什么还要中和抗体?口服药显然更适合作为应对大流行病的主力。
的确,与需要冷链运输、静脉注射用药的中和抗体相比,小分子口服药有着使用方便、生产成本低、储存条件简单的优势。
但中和抗体也有着足以立身的底气:疗效和安全性
安巴韦单抗和罗米司韦单抗通过静脉注射用药,5小时即可达到血药浓度峰值,达到即时保护的作用,并迅速清除体内的病毒载量,而小分子口服药在机理上是以阻断病毒DNA复制为主,这意味着对于已经存在与体内的病毒不能做到马上清除,还是要靠免疫系统慢慢消化。
另外,长效中和抗体的核心在于“长效”二字。经过优化修饰后,安巴韦单抗和罗米司韦单抗在人体内的半衰期分别达到了46天和76天,病人在接受此中和抗体联合治疗后,体内的血药浓度可以维持数月之久。
“根据我们目前的测算,针对某些毒株,在接受给药六个月甚至九个月以后,还能够持续保持有效的血药浓度。”严立博士补充道。
这意味着,至少在当下的一波疫情里,接受过中和抗体治疗的病人几乎不会再有二次感染的风险,治好一个算一个。
“在一些欧美国家,很多的新冠病人是二次感染、三次感染甚至多次感染的,这部分病人对于疫情防控是巨大挑战。”罗永庆先生谈道。
除了二次感染,半衰期较短的小分子口服药还会带来另一个问题:核酸复阳。现在临床上已经出现了一些病例,是患者在服用了小分子口服药后核酸转阴,但是几天后又复阳,变成了“假阴患者”。
美国首席流行病学专家福奇就是最有名的亲历者,美国疾病控制和预防中心(CDC)更是直接发出了警告,注意服用辉瑞新冠口服药的患者在康复后的2-8天可能出现的“反弹“”情况。
在不能明确自己是不是被治好了的情况下,隔离时间又要多加一周。
此外,小分子口服药还会有禁忌症的问题。目前两款上市的小分子药物都是通过CYP450酶来代谢,这也是很多口服药的常见代谢途径,常见的抗高血压药、肾病药,都会和小分子药物相互作用,进一步损伤患者的肝功能和肾功能,中和抗体则不会有这类问题。
而患有这些基础疾病的多是老年人,这部分人群本身就是易发展成重症的高危病人,进一步说明了中和抗体在某些治疗场景上的必要性。
“目前,我们已经收到我国近20个省市卫健委等抗疫机构或部门、逾百家医疗机构和商业公司的采购意向和储备需求。”罗永庆先生透露,“另外,现在香港和澳门地区也有疫情的发生,澳门地区已经明确向我们发出了采购意向,一些东南亚的国家也有相应的需求,我们正在积极配合当地政府进行注册和申报流程,他们也希望能尽快采购我们的药品。”
这便是中和抗体所弥补的第一个黑洞地带:长效治疗,预防二次感染;无禁忌症,治疗高危病人。
而另一个安巴韦单抗和罗米司韦单抗还未获批但表现出明确潜力的应用领域,就是新冠暴露前或暴露后的的预防,则有可能弥补新冠疫苗无法触及的第二个黑洞地带。
3
机制互补,预防适应症值得期待
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
由于安巴韦单抗和罗米司韦单抗在体内能维持长久的血药浓度,所以是具备预防新冠的能力的,并且与疫苗的预防机制形成明显的互补关系。
新冠疫苗属于主动免疫,通过将灭活的病毒或者病毒的片段注射进人体内,达到“训练”免疫系统,形成免疫记忆的目的,并产生抗体,能被疫苗保护的人群有一个大的前提条件,即他们的免疫系统是健康的。
但临床上我们会面对患有免疫缺陷性疾病的患者;或器官移植的病人需要服用抑制免疫的药物;以及一些本身免疫力低下的人群,如老年人及接受放化疗的癌症病人等,这类脆弱人群更易发展成重症患者,但在面对病毒流行时却不能通过注射疫苗来得到基础防护。
如果不能保护这些脆弱人群,何谈“与病毒共存”?
而中和抗体与疫苗不同,属于被动免疫,其本身已经是成熟的抗体,注射进人体后不需要激活免疫系统,即可达到预防感染的作用。
此外,由于不需要通过免疫系统,中和抗体具有即时免疫的特点,对于一些有高暴露风险的人群如:海关、医护人员、外交、有商务旅行需求的人员,出发前来一针,也比打疫苗要便捷许多。
目前,全球唯一一款已经获批新冠预防的长效中和抗体药物Evusheld已经在6月份落地海南博鳌乐成,但由于剂量、注射方式的不同,以及可及性等问题的存在,安巴韦单抗和罗米司韦单抗的预防适应症仍然备受期待。
罗永庆先生表示:“抗体在中国的获批及应用对于中国防疫抗疫有着非常重要的意义,我们也期望尽快开发预防的适应症,以最大限度地来造福中国患者和助力防疫抗疫。”
并不是每一款中和抗体都能有这样的底气。
4
前瞻性设计,持续应对病毒变异株
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
新冠药物研发最大的风险之一来自病毒的变异。
在腾盛博药的中和抗体药物上市之前,全球共有5款新冠抗体药物获批上市,而其中3款目前已经被FDA认定对奥密克戎毒株无效,仅剩阿斯利康的全球首款新冠暴露前预防抗体组合药物Evusheld以及礼来的中和抗体bebtelovimab还对奥密克戎毒株有效。
除了抗体药物外,新冠疫苗面对奥密克戎也是节节败退,突破性感染频现,第一代疫苗多已失去对奥密克戎的中和作用,仅为防重症之用;口服药前文已经讲过,治疗有可能“不去根”,复阳现象需要警惕。
而安巴韦单抗和罗米司韦单抗,对现有的奥密克戎BA.4/5均保持了活性
这说明,在设计这款药物之时,腾盛博药的研发团队就极具前瞻性,无论是抗体组合形式、靶点选择还是抗体用量,都充分考虑到了病毒的变异情况并留有了足够的余量。
在被问及研发设计思路时,罗永庆先生侃侃而谈:“我们最主要的研发成员不多,大约十人,但他们都是在病毒领域深耕多年的资深专家,我大概算了一下,总研发经验时间超过了250年,其中有几位还是专精于艾滋病的研究,而HIV病毒恰好与新冠一样都属于RNA病毒,所以对于病毒的变异属性我们都非常熟悉,我们没有选择单一抗体,而是选择了一对抗体就是借鉴了治疗艾滋病的鸡尾酒疗法。”
据罗永庆先生介绍,安巴韦单抗和罗米司韦单抗是从206个抗体中精心挑选出来的,而这206株抗体又是从成千上万个血清中分离的抗体中筛选出来的。这两个抗体的选择并不是偶然,而是严格依照研发团队的设计思路进行,在靶点和机制上具有完全的互补作用,一方面强化了中和效果,另一方面也在其中一个抗体失效时,另一个抗体立即顶上。
机制上,安巴韦单抗和罗米司韦单抗一个竞争性抑制了病毒与细胞位点的结合,另一个则抑制了病毒与细胞的融合。罗永庆先生用一个形象的比喻解释了两者的不同,
“如果将病毒结合细胞的过程比作钥匙开门,病毒的刺突蛋白就代表钥匙,而结合位点则代表了门锁。竞争性抑制结合就是堵住了钥匙孔,不让钥匙插进去,而抑制了融合则让插进去的钥匙无法转动,这样依旧打不开门,我觉得这是非常具有前瞻性的设计,在对抗奥密克戎变异株的过程中,这样的设计发挥了至关重要的作用。”
也正因如此,安巴韦单抗和罗米司韦单抗经受住了目前为止所有变异株的考验,无论是哪种变异株,至少有一个抗体能够保持对病毒的中和活性。
此外,腾盛博药的研发团队还在剂量上做了超前设计,在首都医科大学附属北京地坛医院完成的I期研究中最大安全剂量爬坡至3g(1.5g+1.5g)。目前这款中和抗体药物获批的剂量为1g+1g,这使得病人注射一周后体内的血药浓度仍能维持在奥密克戎BA.4/5 IC90值的21倍以上
5
明知山有虎,偏向虎山行!
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尽管有着极具前瞻性的设计,有着政、产、学、研的通力合作,有着所有参与者呕心沥血的付出,但当我们回过头来复盘安巴韦单抗和罗米司韦单抗的开发之路时,我们还是为这一路的艰辛和风险捏了把汗。
新药研发本身具有高风险的属性,这风险不仅来自药品本身,而且来自很多可控与不可控的方方面面;即便能做出一款完美符合设计理念的药物,也很难把控来自财务、临床试验和科学发展带来的风险。
财务即资金链,百济神州3年烧了200亿,做成了中国Biotech一哥。然而并非所有人都能如这般财大气粗,更多的是眼睛看着账面上的资金余额,心里盘算着药物的开发进度,脑子里想着该去找哪位投资人为临床试验多入组点病人。
而即便病人成功入组,临床试验依然有着巨大风险,尤其是在疫情之下,全球多中心临床试验的进展更是无法评估。今年已有多个中国明星药企暂停了海外的临床试验,待日后重启。而据媒体报道,2021年有数十家暂停、终止了新药开发项目,其中不乏规模庞大、实力强悍的跨国大药企。
至于科学发展的风险,则是由于科学进步导致的新药研发失败,听起来有些无厘头,但这却是最令人无奈的事情。比如,在研发更好的化疗组合时,靶向药横空出世;或是,在为延长患者一个月的生存期而改善分子结构时,免疫疗法跨界来袭;再或者,研发抗新冠药物时,它却如当年的SARS一般,消失的无影无踪。
安巴韦单抗和罗米司韦单抗的研发背景,恰好赶上了所有的高风险因素。
在2020年,新冠疫情给全球公共卫生带来了巨大挑战,腾盛博药作为一家成立不到2年,仅有40名员工的初创企业,义无反顾的斥资2亿美金投身于新冠药物的研发中,并在27个月的时间里完成了5年的工作,以最高标准完成了国际多中心临床试验,将药品做成上市。更值得一提的是,在去年5月至12月,由德尔塔变异株引起的疫情小暴发期间,腾盛博药捐赠了近3000人份的中和抗体药物,支持了全国21个城市22家医院的近1000名患者开展临床救治工作。其展现的勇气、表现出的社会责任感和担当、付出的努力以及强大的实力,都值得我们致敬与鼓励。
 
6
结语
首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...
在被问及是否会为药物的市场前景所困扰时,罗永庆先生的回答掷地有声:“不会,完全不会。我们做药人的初心都是——但愿天下人无病,宁可架上药生尘。”
对做药人来说,你永远无法知道此时此刻自己正在全力开发的药物最终能否成功上市,你能做的只有坚守初心、全力以赴。

希望安巴韦单抗和罗米司韦单抗的成功上市,能为疫情的终结带来一丝曙光,帮助我们和全球的朋友们能够回到2019年夏天那样的世界,用不戴口罩的面庞,去感受夏日的暖风。

 

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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