我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”
2007年,欧洲最大的教学医院之一,柏林夏利特医院接诊了一名即将走到生命尽头的艾滋病患者。他的主治医生Gero Hütter在深思熟虑后做了一个决定,两年后,这一决定震彻了全世界。
这名叫Timothy Brown的患者在1995年感染艾滋病,依托1996年诞生的抗逆转录病毒疗法,他已经带艾滋病生存了十年。
但在2006年,他因为突然感到极度疲惫前往居住地医院就诊,被诊断出急性髓系白血病。在经历了三轮不理想的化疗后,患者的健康状况急转直下,急需执行干细胞移植手术。
幸运的是,这位患者找到了上百个合适配型,他极有可能通过干细胞移植存活下来。但Gero Hütter想要更进一步——能不能通过这次干细胞移植,缓解甚至治愈这名患者的艾滋病?
Gero Hütter绝非异想天开,在欧洲,大约有10%的人口携带CCR5-Δ32 基因突变(以下简称CCR5突变),他们天生不易感染HIV病毒(造成艾滋病的病毒),即便患上艾滋病,病程发展也比其它患者更为缓慢,如果将该人群的干细胞移植给已经患有艾滋病的患者,会有什么效果呢?在符合那名患者的数百个配型中,还真有一个携有CCR5突变的合适配型。
患者清髓已完成,具有CCR5突变的成人干细胞注入了这位生命垂危的艾滋病/白血病患者体内。奇迹发生了,患者的白血病得到抑制的同时,HIV病毒也在他的体内渐渐消失。在停止服用抗艾滋病药物多年后,也无法从患者的体内检测出任何艾滋病病毒——他的艾滋病被治愈了。
这位患者有了一个新的代号——首个艾滋病治愈患者,也被称为“柏林病人”
正文共3424字

预计阅读时间10分钟

2023年2月20日,国际顶级医学期刊 Nature Medicine刊登论文《In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation》,描述了一名在2011年被诊断出急性髓系白血病(与“柏林病人”相同)的艾滋病患者,在接受带有CCR5突变的异体造血干细胞移植后,未从血细胞中检测出HIV-1病毒。2018年该患者停止了抗逆转录治疗,随后五年也没有再检测出HIV-1 RNA。至此,该患者已被认为“彻底治愈艾滋病”,成为了全球第五例艾滋病治愈患者,称为“杜塞尔多夫病人”。
艾滋病真的可以治愈了?对于某些患者来说,还真是这样。纵观目前已知的五例经人为治疗痊愈的艾滋病患者,均因血液瘤接受了CCR5突变干细胞移植。但是,距离让艾滋病彻底变成能被治愈的疾病,其实还有非常长的一段路需要走。

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

01
HIV使GP41盗宝
神突变护T细胞健康
我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)
HIV病毒主要感染并破坏的是人体的免疫系统,导致免疫缺陷,因此,其引发的艾滋病被称为“免疫缺陷综合征”,由于不是先天的免疫缺陷,所以还要加一个定语,全称叫“获得性免疫缺陷综合征”。
HIV病毒主要攻击高表达CD4糖蛋白的CD4+T细胞(淋巴细胞的一种,但也会攻击其它高表达CD4糖蛋白的细胞,比如单核巨噬细胞),通过GP120表面糖蛋白与CD4结合,HIV病毒得以“渗透”进T细胞之中。但是HIV病毒完成“渗透”,还需要一个辅助固定的通路,这个通路一般情况下是CCR5蛋白。
人类当中有一小部分人天生携带CCR5Δ32/Δ32突变,让HIV病毒无法感染CD4+T细胞,这群人被称为HIV精英控制者。
打个比方,人体细胞是装满金银财宝的豪宅,HIV病毒想要闯进去,但是大门紧锁,只有十米高的门楼上,有个天窗可以让HIV病毒溜进去。现在,HIV病毒手上握着能打开这扇天窗的钥匙,也就是GP120,但是HIV病毒还需要找个办法把自己吊在门楼上,帮助完成开锁这个动作。所以HIV病毒的病毒包膜上还携带了一个叫作GP41的跨膜糖蛋白,正好能卡在天窗的窗棂上,这个窗棂就是CCR5蛋白。
如果我们想阻断HIV病毒进入细胞,就可以从“窗棂”CCR5下手,一些艾滋病抗体药物就是这么设计的。通过抗体药物让CCR5或者变得“光滑”,HIV病毒无处可钩,也就很难侵入CD4+T细胞了。如果一个小区所有豪宅在修造的时候就让CCR5出现“不能钩住”的设计,这样的小区就是CCR5突变携带者(请注意,CCR5并非是HIV病毒的唯一共受体,另一个共受体CXCR4蛋白也可能会参与HIV病毒进入T细胞的过程)。
那么通过干细胞移植治愈艾滋病的办法就很明晰了,就是将这些“天选之子”用来造血的干细胞,移植进艾滋病患者体内,通过这些干细胞造出来的T细胞就变成了携带CCR5Δ32/Δ32突变的T细胞。
02
为什么这种疗法不适合其他患者
我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)
理论上这是一种非常高效的治疗方法,但是放在现实里没那么简单。因为干细胞移植需要一个前置条件:把自己原有的造血系统全部破坏。
这么做的目的是破坏免疫系统,防止对移植的干细胞产生排斥反应,由于在这个过程中需要使用大剂量的化疗或放疗,同时也能杀死本身寄生在T细胞里的HIV病毒,让宿主体内达到很高的“洁净度”。
就好像我们要原地造个新房子,就要把原本已经被贼人光顾的宅子,连宅子带贼全烧光,然后再原地造一批自带防盗设施的新屋子,这样就算是患者体内还有艾滋病毒,也很难继续复制繁衍。这样一个“放火”的过程,会对患者造成非常大的损害,移植后也可能需要长期服用免疫抑制药物防止排异反应发生。
换句话说,患者遭了个大罪接受干细胞移植,对他的改变仅仅是将原来长期服用的抗HIV药物,变成了抗排异药物。在艾滋病已经不是即死绝症的今天,干细胞移植可能会对患者造成远大于艾滋病的伤害,那么这风险获益太低了。
这也是为什么目前接受干细胞移植的患者,都是同时身患血液瘤和艾滋病的人。对他们来说,放化疗是常规治疗方法,干细胞移植也是治疗血液瘤的有效手段,消灭HIV只是顺势而为,不需要考虑额外风险。
03
基因编辑干细胞移植,能用在这吗
我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)
另一个现实问题是,目前已经通过这种手段治愈的患者,都是不但能找到合适的干细胞配型,同时提供配型的供体还拥有CCR5基因突变的幸运儿。在CCR5突变出现几率10%以上的中欧、东欧地区,找到这种特殊配型的几率都如大海捞针,更不消说在CCR5突变发生率只有0.1%的亚洲地区了。
不过这一问题现在正被基因疗法逐步解决,目前CRISPR/Cas9基因编辑技术已经可以对干细胞按需进行调整修饰。
2019年9月《新英格兰医学杂志》上发表了来自中国团队的相关科研成果,研究人员将进行了CCR5基因编辑的造血干细胞(HSPCs)移植到患有急性淋巴母细胞性白血病的HIV感染者体内,并进行了19个月的的随访观察。
该论文来自于解放军第307医院造血干细胞移植科原主任陈虎、北京大学生命科学学院教授邓宏魁、北京首都医科大学附属佑安医院教授吴昊、中山大学中山医学院教授邓凯的联合团队。
这次尝试得到了一些好的结果。患者在骨髓移植后,淋巴细胞和T细胞亚群的数量出现明显上升,CD4细胞数目在移植后6个月达到正常范围,并在之后的随访阶段一直维持正常水平。急性淋巴母细胞性白血病在移植后4周就得到了完全缓解。也就是说,在同时服用抗艾滋病药物的情况下,最起码患者的白血病治愈了,艾滋病也得到了一定程度的缓解。
但遗憾的是,在尝试停止使用抗艾滋病药物后,患者体内的HIV病毒量出现了剧烈上升,CD4细胞的数量和比例均降低,因此不得不重启抗逆转录病毒治疗程序。
研究人员人为,移植的成体造血干细胞,同时含有编辑过CCR5基因的干细胞和未被编辑的干细胞。HSPCs的CCR5体外敲除效率仍然偏低,仅为17.8%,整个随访期内患者骨髓有核细胞的CCR5敲除比率在5.20%和8.28%之间波动。
简单来说,就是“没敲干净”。没有实现完全使用编辑了CCR5基因的干细胞替换患者体内的所有干细胞,导致HIV病毒依旧有充足的繁殖空间。
我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)
患者体内的CD4细胞变化情况 图片来源:NEJM

这是一次非常有意义的尝试,但我们可能还需要更长时间才能看到基因编辑技术在艾滋病治疗领域的后续进展。

04
彻底治愈希望,还是只有干细胞移植
我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)
如果不通过干细胞移植,人类有希望彻底治愈艾滋病吗?为什么抗艾滋病药物不能将HIV病毒全杀光?必须要通过干细胞移植这种“极端手段”吗?
某种程度上来说,HIV病毒暴露后预防还是可以做到的。在HIV病毒刚进入人体的早期,通过服用阻断药物,可以及时阻止“HIV感染”转变成“艾滋病”。
HIV病毒是打不死的小强,不光攻击的就是人体用于消灭病毒的T细胞,而且本身具有极强的隐匿性。在感染HIV病毒后的很长一段时间,患者都不会出现明显的艾滋病症状,等患者出现艾滋病症状时,再服用阻断药物就已经无力回天了。
同时,HIV病毒可能会在感染细胞中潜伏,不再进行复制,如同“冬眠”一般,等待合适的时机再次爆发,这让抗逆转录治疗也失去用武之地;随着患者服用药物时间的延长,HIV病毒也会产生耐药性,让药物治疗效果变得越来越差。
最新研究表明,HIV病毒藏匿在人体中的花样可能比我们原先认知的更多。根据《PLoS Pathogens》上的一篇论文,HIV病毒很有可能隐藏在许多类型的骨髓细胞中,比如造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells, HPCs)。造血祖细胞会不断产生新的血细胞进行新陈代谢,而HIV病毒会将自身的遗传信息录入到这一过程中,让新生的细胞成为HIV病毒的生产工厂。

或许五位治愈患者经历的清髓和放、化疗程序,正好断绝了HIV病毒死灰复燃的后路。

 

结语        

医学的进步是由一个又一个小的突破串联而成,不是由“0”变“1”,而是由“0”变“0.01”变“0.1”再变成“1”。最起码艾滋病治愈患者的出现让我们知道干细胞移植治愈艾滋病理论上行得通,但是真的想要让干细胞移植变成对抗艾滋病的快车道,人类还需要在基因编辑、抗排异、减少放化疗伤害的很多领域再做更多探索才行。
 
选择患者的治疗方案有很多需要权衡的条件,“获益”不能只看疾病能否治愈一个指标。如果为了单纯治愈艾滋病对患者进行诸如放、化疗的强效治疗手段,很有可能造成,HIV病毒没了,患者也快不行了的悲剧。
 
黎明前的夜是最黑暗的,我们需要一些勇气来刺破黑暗,而成功的治愈病例,哪怕是个例,都是医学突破的底气。人类对科学探索的勇气可以跨越时间,跨越每一个历史、当下和未来。
参考资料
  1. www.nature.com/articles/s41591-023-02213-x
  2. www.researchgate.net/figure/Frequency-of-the-ccr5-allele-in-European-populations-Schematic-map-of-Europe-indicating_fig1_13763880
  3. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6810651/
  4. 中国学者在NEJM上发文,基因编辑人体干细胞抗击艾滋病病毒-深究科学

  5. 艾滋病毒为何难以清除?科学家解读原因

  6. 其它参考资料

封面图来源:pixabay我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

推荐阅读

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

恒瑞的合作伙伴要她来,FDA都拦不住!

 

 

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

 

 

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)

辉瑞称自己承包商违反规则后,要剔除一半的受试者

 

我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)
我知道,又有艾滋患者被治愈了,但这疗法真不是谁都能用的……(也不是不能用)点击这里,报名创新药BD高阶研讨会【上海站】!

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2023年2月22日 17:54
下一篇 2023年2月23日 14:13

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部