很多人第一次听说“重症肌无力”，是观看《过把瘾》的时候。在此连续剧中，王志文饰演的男主角方言老觉得手没劲，被诊断为罕见的“肌无力”，而且病情已经比较严重了。
“明天和意外不知道哪一个先来”，但对于方言来说，病情恶化不会是意外，不知道的，是要被病情煎熬三年、五年，还是十年、八年？
重症肌无力（Myasthenia Gravis）实际上是一种慢性自身免疫疾病，因为神经-肌肉之间的信号传递功能出现了障碍，患者无法正常地控制肌肉，所以出现“无力”的症状。重症肌无力在我国的年发病率为0.68/10万[1]，属于罕见疾病，于2018年纳入我国《第一批罕见病目录》。像其他的自身免疫疾病一样，该病在女性中的发病率高于男性。据估计，我国至少累计有20万名重症肌无力患者。
在以前，重症肌无力会致残、甚至致死，但在目前，治疗方案是有的，这与“渐冻人”不一样。常规的治疗方案，包括抗胆碱酯酶药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和胸腺切除术。这些治疗方案，都与减少自身免疫反应，增加神经/肌肉间信号传递有关。
如果不及时进行治疗，重症肌无力患者病情肯定会恶化。但是，目前的治疗也只是控制病情，并不能达到治愈的目的。
2021年12月，美国FDA批准了一款治疗重症肌无力的新药efgartigimod [2]。这款药的机理是什么呢？
前面说到重症肌无力是一个自身免疫性疾病，是因为人体自身的免疫系统出了问题，不是免疫力太低，而是免疫力过强，“执法过度”，本来应该只是对付外来入侵的病毒、细菌，结果也盯上了自身的蛋白、正常的组织。
免疫过激的一个后果，是产生了识别自身蛋白的抗体（“自身抗体”）。在重症肌无力患者中，一种常见的自身抗体，是抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体。
如果把神经信号的传递比作接力赛跑，那么这种叫做乙酰胆碱的神经递质就是接力棒，上一个神经细胞产生的乙酰胆碱，需要传递给下一棒的神经细胞或者最终的肌细胞，才能完成信号传递。乙酰胆碱受体（AChR），是乙酰胆碱的接收器。
在正常情况下，人体是不会对自身的蛋白产生抗体的，只有在自身免疫疾病患者中，才会检测到自身抗体。抗AChR的自身免疫抗体，可以在 85-90% 的全身性重症肌无力患者中检测到。在75%出现了局限性眼肌无力的患者中，也能检测到抗 AChR 抗体 [3]。
这些抗AChR抗体覆盖到AChR上，接收器就无法正常接收信号，于是影响了肌肉的功能[4]。
图：通过AChR的神经信号传递以及抗AChR抗体对信号的阻断（图片来自文献[4]）
与正常的抗体一样，这些抗AChR的自身抗体之所以能长时间存在于体液中，是因为体内的一种特殊的Fc受体（FcRn）。抗体蛋白上有一个Fc区域，通过这个片段，抗体分子能与FcRn结合。
抗体属于蛋白分子，本来会被细胞内吞，然后在溶酶体里降解。但是，因为能与 FcRn结合，抗体的半衰期一般比较长。这是怎么做到的呢？
FcRn不会被溶酶体降解，它就像一个“捞”抗体的工具，把抗体从溶酶体中解救出来，再释放到细胞外，该干嘛干嘛[5]。因此，相比一般的蛋白，抗体的半衰期都比较长。之前的一些治疗方案，比如血透，就是为了降低血液中自身免疫抗体的浓度，而静脉注射免疫球蛋白，也是通过给人体提供大量的抗体分子，占住FcRn，让FcRn供不应求，没有足够数量的FcRn从溶酶体中打捞致病抗体。
efgartigimod是一个改造过的免疫球蛋白(IgG) Fc片段，经过改造之后，这个Fc片段不但在血液循环中与FcRn结合（pH7.4 KD = 320 nM），在溶酶体的酸性环境中结合得更紧（pH6.0 KD = 14.2 nM）[6]。所以，只要给患者注射了efgartigimod，体内的FcRn等于是成天忙着捞efgartigimod，根本无法顾及自身免疫抗体。由于无人打捞，体内致病抗体减少了，患者的症状也就容易缓解。
经过改造，efgartigimod与FcRn的结合能力在酸性环境中比一般的抗体分子要强很多，治疗效果应该优于一般的免疫球蛋白注射剂。
图：在FcRn结合位点进行过改造的Efgartigimod（图片来自文献[6]）
英语中有一个词，叫“马厩里的狗” （a dog in the manger），指的是不吃草的狗跑到马厩里，霸着马厩，让想吃草的马没草吃。感觉FcRn就像是马厩，而efgartigimod就是那“马厩里的狗”（注：中文里也有类似的词，但是有点不雅）。
导致重症肌无力的自身抗体，就是“害群之马”，因为有efgartigimod的存在，害群之马无法生存了。
听上去，efgartigimod应该效果不错，但实际如何呢？这需要看临床试验的数据。
首先看降低抗体浓度的效果：在临床试验中，注射一剂efgartigimod之后，参试者体内的IgG抗体浓度能减少一半；多剂注射后，IgG抗体浓度能减少75% [6]。患者的抗AChR自身抗体，也同样会迅速减少，并同时伴随着病情缓解[7]。
在3期临床试验中，有抗AChR自身抗体的患者经过一个周期的efgartigimod治疗后，68%的人在日常生活活动评分结果上都表现出了改善；而对照组的患者，这个比例只有30%[8]。63%的患者在使用efgartigimod治疗后，肌无力的症状获得了明显改善。
因为efgartigimod能够减少人体血液中抗体的浓度，有人担心因为免疫功能减弱，患者会更容易被病原体感染、出现炎症。这个担心是合理的，但是，在临床试验中，并没有看到相关不良事件的增加。最常见不良反应，是头痛，治疗组发生率为29%，对照组为28%；其次是鼻咽炎，治疗组发生率为12%，对照组反而更高，为18%。出现严重不良事件的比例，治疗组为5%，对照组为8% [8]。
因此，从不良事件发生率来看，efgartigimod是安全的。
efgartigimod是argenx公司研发的新药，根据argenx的财报，efgartigimod在批准上市后的第一个季度里，获得了2120万美元的销售额，是华尔街分析师们平均预期值的3倍。根据估测，在2026年，efgartigimod可以达到29亿美元的年销售总额。
在美国，efgartigimod的批发价约为$6000/400mg/瓶，对于一个有着60公斤体重的患者，按照每90天注射4次计算（注：连续用药4周为一个治疗周期，治疗结束后一般有30-60天的观察缓解期），每年的治疗费用约为10万美元。美国重症肌无力的累计患病率估计为每十万人中有 14 至 20 人，即总共有大约 36,000 至 60,000人。要达到29亿美元的年销售总额，每年需要有3万患者使用该药物。这虽然并非不可能，但需要覆盖大部分美国患者，也需要在其他国家也批准上市使用。
当然，作为一个降低自身免疫抗体的药物，efgartigimod不应该仅仅只能用于治疗重症肌无力。在Argenx的临床试验计划中，包括有15种适应证，在原发免疫性血小板减少症（ITP）等治疗的临床试验中，efgartigimod已经初步显示出治疗效果。
ITP是一种后天性的自身免疫疾病， 常常与病毒等致病微生物感染所引发的免疫反应有关；在接种某些腺病毒载体的新冠疫苗之后，也会出现ITP，只是发生率非常低。ITP的临床表现为血小板计数降低 (<100 × 109/L) ，在大多数患者中，可以检测到抗血小板受体自身抗体，正是这些抗体导致了血小板的耗竭，血小板凝血的正常功能受到影响， 导致患者出血风险增加和生活质量受损。
在2期临床研究中，38名ITP患者被随机分入对照组和两种不同剂量的efgartigimod治疗组（5 mg/kg 或 10 mg/kg）， 每周接受四次静脉输注。因为ITP属于比较急性的发作，参加临床试验的患者病情也难以用常规治疗控制，所以Efgartigimod的用药频度高于重症肌无力治疗方案。试验结果表明，efgartigimod耐受性良好，治疗后患者抗体（总IgG 水平）大幅下降63.7%，同时血小板计数显著增加。血小板计数能至少两次达到50 × 109/L以上的患者比例，对照组只有25%，efgartigimod治疗组有46%；在对照组中，没有患者的血小板计数能在10天内保持在50 × 109/L以上，但治疗组有38%可以达到。[9]
治疗组的出血症状比例也减少得更多了。对照组一开始有33%的人有出血症，到第50天时，出血症比例仍有25%；efgartigimod治疗组（5 mg/kg）一开始有46.2%的人有出血症，到第64天时，出血症比例降至7.7% [9]。
天疱疮也是一种自身免疫性疾病，主要有寻常型天疱疮（Pemphigus vulgaris）和落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus），致病原为患者体内产生的针对桥粒芯蛋白的自身抗体。桥粒芯蛋白存在于粘膜和表皮，所以天疱疮一般出现在皮肤或黏膜，表现为水疱或溃疡，多发生于口腔内或生殖器上。
在一项开放标签的II期临床试验中，34例轻中度天疱疮患者使用两种剂量（10或25mg/kg）的efgartigimod，或单独治疗，或与泼尼松联用。在31名有疗效评估的患者中，28 名 (90%) 的病情在比较短的时间内就得到了控制（中位数时间为17天）。作为一种糖皮质激素，泼尼松需要降低剂量之后，才能用于长期治疗。与efgartigimod联用之后，泼尼松的长期治疗也能得到优化，泼尼松剂量中位数为0.26mg/kg，64%的患者在 2-41 周内获得临床完全缓解。[10]
对患者自身抗体的监测发现，在第一次efgartigimod输注后，血清中 IgG抗体水平就下降了 40-45%；到第 29 天， IgG 水平降低62%-66%。针对桥粒芯蛋白的自身抗体有两种，分别为抗 Dsg-1 和抗Dsg-3 IgG ，也同样发生了下降，下降幅度分别为61% 和49%。[10]
在治疗结束8-10周后，IgG水平恢复至基线值，但是抗Dsg-1和抗Dsg-3 IgG仍能保持较低水平，与基线值相比，仍分别有70%和42%的降低。在其中一个治疗组中，患者在完成efgartigimod+泼尼松联合治疗疗程之后，单独使用efgartigimod进行两周一次的维持治疗，IgG水平可以持续保持50-60%的降低幅度。[10]
一般来说，在国外研发、获得批准的新药，要等一个时间差，才会在中国获得正式批准。有时候，这个时间差还很长。
7月13日，国家药品监督管理局正式受理了efgartigimod的新药上市申请。虽然该药目前还没有在国内正式批准上市，但在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，患者已经可以使用这个新药了。
乐城先行区是海南自贸港建设的重点园区，也是中国的“医疗特区”，可以同步引进国际创新药械。对于罕见病的治疗药物，也是乐城先行区药品引进的重点。7月5日，国内已经有首位重症肌无力患者在博鳌乐城接受了efgartigimod首次治疗。
如果《过把瘾》可以拍个续集，也许可以让重症肌无力患者方言去海南治个病？
参考文献：
[1] Chen J, Tian D-C, Zhang C, et al. Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study. The Lancet Regional Health – Western Pacific 2020; 5:
[2] Heo Y-A. Efgartigimod: First Approval. Drugs 2022; 82: 341-348.
[3] Vincent A，Davis J N. Anti-acetylcholine receptor antibodies. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1980; 43: 590.
[4] Al-Zwaini I JAli A L M. Introductory Chapter: Myasthenia Gravis-An Overview. Selected Topics in Myasthenia Gravis 2019;
[5] Vaccaro C, Zhou J, Ober R J, et al. Engineering the Fc region of immunoglobulin G to modulate in vivo antibody levels. Nature Biotechnology 2005; 23: 1283-1288.
[6] Ulrichts P, Guglietta A, Dreier T, et al. Neonatal Fc receptor antagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgGs in humans. The Journal of clinical investigation 2018; 128: 4372-4386.
[7] Howard J F, Bril V, Burns T M, et al. Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis. Neurology 2019; 92: e2661.
[8] Howard J F, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology 2021; 20: 526-536.
[9] Newland A C, Sánchez‐González B, Rejtő L, et al. Phase 2 study of efgartigimod, a novel FcRn antagonist, in adult patients with primary immune thrombocytopenia. American journal of hematology 2020; 95: 178-187.
[10] Goebeler M, Bata‐Csörgő Z, De Simone C, et al. Treatment of pemphigus vulgaris and foliaceus with efgartigimod, a neonatal Fc receptor inhibitor: a phase II multicentre, open‐label feasibility trial. British Journal of Dermatology 2022; 186: 429-439.
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