据商业咨询公司IMARC group 2021年12月报道，2021年全球抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADCs）的市场总值已达51亿美元。预计未来五年，这一数字还将以每年23.8%的超高增速不断增长。

一方面，是因为不断迭代更新的技术和经验的积累让ADC药物突破了以往的瓶颈，另一方面，也是因为新一代ADC药物优秀的临床数据点燃了从业者的热情。

截至2021年9月，全球已有15款ADC药物上市（表1），超350项正处于临床研究阶段，相信在未来几年，ADC药物会进入真正的爆发期。

摸索中前进：盘点ADC连接子的升级之路

表一全球已上市的ADC药物¹

技术上的积累和突破体现在多个方面。ADC药物素有 “魔法子弹” 的美誉。利用其抗体部分靶向肿瘤的能力，ADC将原本 “不分善恶” 的小分子细胞毒药物转变成 “明辨忠奸” 的军队，只攻击肿瘤细胞，而减少对正常组织的毒副作用，在肿瘤治疗中潜力巨大。

ADC由三大部分构成：抗体——“导航仪” ，小分子药物——“子弹” ，连接子——“纽带” 。静脉给药后， “导航仪” 将 “子弹” 带到肿瘤组织，杀伤肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤疗效。

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图1. ADC的结构及各部分功能示意图²

其中，每个部分都有着多次的迭代更新。抗体部分经历了从鼠源到人源的转变，对人体更具亲和力；小分子细胞毒药物也不再仅限于微管抑制剂和DNA合成抑制剂，而变得越来越多样化，目前已披露的细胞毒药物已经超过80款；至于连接子，更是经历了从“裂解”到“不裂解”再到“更好的裂解”这样反复横跳的迭代过程。

ADC研发风云迭起，如今已发展到第四代。作为连接抗体和小分子细胞毒药物的“纽带”，连接子对ADC的质量和疗效至关重要。下面我们就来逐一盘点上市ADC中使用过的连接子。

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上市ADC中的连接子

历经曲折的第一代ADC上市药物Mylotarg^® 使用了含酸敏感腙键和GSH敏感二硫键的可裂连接子。然而，实际应用中，研究者发现Mylotarg^® 连接子在血液循环中也可能发生断裂，相当于小分子药物还没到达它的预定终点——肿瘤组织，就提早释放了。散落的小分子药物更可能进入正常细胞，增加了Mylotarg^®对正常组织的毒副作用。加上当时ADC制备技术存在局限，抗体偶联率（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）低等因素，导致疗效不够理想，Mylotarg^®于2010年撤市，改进其给药策略后终于在2017年重获市场认可。

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图2. Mylotarg^®中基于腙键和二硫键的AcBut 连接子示意图²

第二代ADC代表药物的连接子中加入了马来酰亚胺（MC）结构。比如，2013年获批的Kadcyla^®中所使用的MC连接子，2017年获批的Besponsa^®中所使用的SMCC连接子等，这两类连接子均为不可裂连接子。

如果说可裂连接子是可以打开的“活结”，那么，不可裂连接子就是不能打开的“死结”，在血液循环和肿瘤细胞内都不会发生断裂。含不可裂连接子的ADC通常具有较长的血液半衰期，脱靶的可能性也较低。

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图3.基于马来酰亚胺的连接子示例²。(A) Belamaf^®中的 MC连接子; (B) Adcetris^®，Padcev^® 和Polivy中的MC-VC-PABC二肽连接子; (C) Enhertu^®中的MC-GGFG-AM 四肽连接子; (D) Trodelvy ^®中的酸敏感性CL2A 连接子和(E) Zynlonta^® 中的maleimide-VA-PABC 连接子

MC连接子也可作为间隔子参与可裂连接子的设计，2011年获批的第二代ADC药物Adcetris^®便是将MC与缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val–Cit）相结合，用来提高ADC的血浆稳定性。与第一代相比，第二代ADC的安全性和临床疗效有了一定的提升，但是，由于偶联缺乏特异性，第二代ADC并没有解决质量不一，存在未结合抗体等问题。此外，由于采用了较高的DAR，第二代ADC易发生抗体聚集，表现出血浆清除率较高，治疗窗口窄等特点，限制了第二代ADC的疗效。

2017年，第三ADC代药物Besponsa^®获批上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病，虽然这款ADC药物与第一代Mylotarg^® 都采用了基于腙键和二硫键的可裂解连接子，但却表现出了更优异的血浆稳定性。这主要是因为Besponsa^®增大了二硫键邻位的位阻，相当于加固了二硫键，使 ADC药物在血浆运输中的稳定性大大增强。2018年，另一款使用可裂解腙键的ADC药物Lumoxiti^®进入市场，用于复发性毛细胞性白血病治疗。

除了腙键和二硫键，在第三代ADC药物中，二肽连接子的应用遍地开花。肽类的连接子可以在细胞内溶酶体的酶催化下迅速裂解，一般认为，酶响应性的肽类可裂连接子在血液循环中比腙类，二硫键等化学响应性连接子更稳定，也就是说，肽类连接子相当于一个加固型的“活结”，不会轻易断裂，而是到了预定终点肿瘤组织，进入肿瘤细胞内后，才发生断裂释放药物。

2019年获批上市的Padcev^®和Polivy^®使用了与Adcetris^® 相同的缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val–Cit）；2020年获突破药资格的IMGN632使用丙氨酸-丙氨酸二肽连接子（Ala–Ala）；2021年获批的Zynlonta^®使用缬氨酸-丙氨酸二肽连接子（Val–Ala）。这类的二肽连接子通常与对氨基苄基氨基甲酸酯（PABA）和马来酰亚胺间隔子（MC等）结合使用，以获得更好的组织蛋白酶B结合能力和更好的血浆稳定性。

2019年， T-Dxd （商品名Enhertu^®）获批上市，用于不可切除的或转移性Her2阳性乳腺癌的治疗。在Enhertu^®中，基于甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸的四肽连接子（MC-GGFG-AM）首次得到应用。研究结果表明，Enhertu^®具有优异的血液循环稳定性，血液清除率非常低。

除了倾向于肽连接子，第三代ADC药物在偶联策略上的另一个里程碑式进展是采用了定点偶联技术，比如2019年获批的Enhertu^®，Padcev^®，以及2020年获批的第四代ADC药物 Trodelvy^®等，均是通过定点偶联方法制备得到的。

早期的ADC制备过程可以类比为向圣诞树上挂小装饰的过程。圣诞树代表抗体，小装饰物代表小分子药物。我们知道，小装饰物是随机装饰在圣诞树上的，不同的人，装饰出来的圣诞树也不一样。同样的，早期的ADC制备中，小分子药物与抗体的偶联位点并不确定， DAR也难以确定。这就导致所生产的ADC是高度异质的混合物，稳定性差，质量不均一，难以实现有效的质量和疗效控制。用定点偶联技术制备ADC，回到刚才的类比，就如同让工人按标准流程生产一批一模一样的圣诞树，上面挂的小装饰品的个数和位置都是确定的。也就是说，定点偶联技术能让抗体和小分子药物定点，定量偶联，均一性高，稳定性好，便于大规模制备，活性也更好。

定点偶联必将逐渐成为ADC领域的主旋律。目前，已有多种方式可实现ADC的定位偶联，包括引入非天然氨基酸的定点偶联，酶催化的定点偶联，基于N-糖基化位点的定点偶联，和基于反应性半胱氨酸和酪氨酸的定点偶联等。

除了上述的连接子，新型连接子的开发也正如火如荼地进行着，β-半乳糖苷酶响应性的连接子，磷酸酯酶响应性的连接子和硫酸酯酶响应性的连接子等等也在迅速崛起，有不少药物正处于临床研究阶段，未来可期。

结语

2021年6月，第一款国产ADC药物韦迪西妥单抗获批上市，研发该药的荣昌生物一举成为国内ADC的先行者。面对巨大的临床需求和市场前景，恒瑞医药，东曜药业，多禧生物，科伦博泰，云顶新耀等在内的多家国内药企纷纷摩拳擦掌，踊跃布局，ADC药物已然成为继PD-1/PD-L1的下一个研发风口。放眼未来的ADC赛道，国内外药企并驱争先，精彩纷呈，谁能书写下一个传奇，我们拭目以待。

参考文献：

1. Global Antibody-drug Conjugates (ADCs): Approvals & Clinical Trails Review. https://www.biochempeg.com/article/208.html

2. Kang, M. S., Kong, T., Khoo, J., & Loh, T. P. (2021). Recent developments in chemical conjugation strategies targeting native amino acids in proteins and their applications in antibody-drug conjugates. Chemical science, 12(41), 13613–13647.

3. Baah, S., Laws, M., & Rahman, K. M. (2021). Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules (Basel, Switzerland), 26(10), 2943.

4. Bargh, J. D., , Isidro-Llobet, A., , Parker, J. S., , & Spring, D. R., (2019). Cleavable linkers in antibody-drug conjugates. Chemical Society reviews, 48(16), 4361–4374.

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