前言
ADC药物的概念由来已久，最早在1913年由Paul Ehrlich首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC行业发坎坷，后续科学家们就如何合成ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年ADC药物才迎来快速发展。
ADC即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物，ADC药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并通过DNA插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。
图1 ADC发展史（来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates）
图2 ADC药物各组分的性质（来源：Lancet）
ADC药物的技术变革
ADC药物的技术创新
第三代定点偶联技术的发展，位点专一的ADC药物成为研究新趋势，其优势在于：随机偶联和定点偶联的主要区别是抗体DAR分布情况。DAR可能在0-8之间变化，因此，使用随机偶联会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，导致最终成品中ADC药物的有效性不一，影响药物整体疗效和剂量。而定点偶联的DAR较为明确，最终成品的一致性较高，各批次更加均一化，提高治疗窗口。
定点偶联技术主要有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。例如引入反应性半胱氨酸：将抗体分子中某一氨基酸残基突变成cys，再利用其与药物进行特异性偶联而合成ADC，消除链间二硫键破坏带来的影响，使用该方法的Genentech公司的Thiomab技术、Seattle公司的Engineered cysteine mAbs等。Thiomab采用基因工程技术在抗体特定位置处插入半胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基和药物分子偶联合成位点专一的抗体−药物偶联物，其中抗体偶联比(DAR)为2的产物高达92.1%，这种定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋白折叠和组装, 也不会改变抗体和抗原的结合模式。
目前处于研发阶段的ADC药物中，研发热度最高的主要是肿瘤特异性较高并且已有上市产品的成熟靶点，例如实体瘤中的HER2、 TROP2、Nectin4、EGFR，以及血液瘤中的CD22、BCMA、CD19和CD20等，这类得到验证的靶点赛道已较为拥挤。伴随基础研究的推进，目前ADC靶点的选择逐渐开始向创新靶点延伸，并基于药物作用机制的特殊性，开始探索 ADC 特有靶点，例如从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成为 ADC研发企业当然竞争的热点，目前ADC已上市药物中最主要的靶点为HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶点2020年也均有ADC药物上市，验证了这两个靶点的可行性，未来有望成为ADC新潮流，此外还有更多的新型靶点在临床2-3期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4等。
图4 ADC 药物可开发的实体瘤抗原靶点（来源：Diamantis & Banerji）
若干国内药企ADC平台技术
图6 多禧生物ADC管线（来源：多禧生物）
图7 ARX788结构图（来源：浙江医药）
恒瑞医药、豪森药业、齐鲁制药、美雅珂/乐普生物、达石药业、北京天广实、石药集团、基石药业、宜联生物、百奥泰、百力司康、博安生物、普方生物、尚健生物、丽珠生物、广州麓鹏制药、和元艾迪斯、保合安特生物、诺灵生物、四川百利药业、无锡智康弘义生物、应世生物、君实生物、东曜药业、上海医药、复旦张江、嘉和生物、礼新医药、康明百奥、天士力生物、复宏汉霖、特瑞思/珍宝岛、海正药业、三生国健、高田生物、康源久远、云顶新耀、杭州爱科瑞思、博奥信生物启德医药、英诺迈博、映恩生物、科伦药业、百济神州、烨辉医药、德琪医药、康威生物、诗健生物等等。
总结 ADC药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着ADC技术的迭代和成熟，ADC治疗窗口变大，越来越多已上市或在研的ADC药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治疗方面仍有明显疗效；在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可以作为潜在的ADC靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于ADC开发，助力ADC成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC药物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应症有望成为下一片蓝海，造福更多患者！
推荐阅读 版权声明/免责声明
点击这里，帮您找到理想的合作伙伴！
本篇文章来源于微信公众号:药时代
发布者：药时代，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
为好文打赏 支持药时代 共创新未来！ 