乳腺癌已经超越肺癌，成为全球第一大癌症。众多制药企业都相信，口服乳腺癌药物方面存在一个能够产生重磅炸弹级别新药的利基市场，其中一个可能来自于针对由雌激素受体（ER）信号驱动的癌症患者亚群的口服乳腺癌新药，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。这类SERD新药通过与乳腺癌细胞表面的雌激素受体结合，基于泛素化机制诱导降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。
据不完全统计，全球目前获批上市的SERD药物只有阿斯利康 (AstraZeneca) 的Fulvestrant（氟维司群，商品名Faslodex）注射液一种，口服SERD药物的研发势头很猛，单单进入III期临床阶段的口服SERD药物就已经有6款。
遗憾的是，在过去的这五个月里，口服SERD赛道可谓是麻烦不断，一个个临床研究接连失败。
01
2020年7月，意大利Menarini Group与纳斯达克上市公司的生物技术公司Radius Health（纳斯达克股票代码：RDUS）达成全球独家授权合作协议，以3000万美元首付款、3.2亿美元里程金获得一款具有First-in-Class潜力的实验性乳腺癌疗法elacestrant（艾拉司群）的全球独家商业化权益，以及产品上市后基于净销售额的11-16％提成。
2021年10月，Radius Health告诉投资者elacestrant在代号为Emerald的3期临床试验中显著降低了晚期乳腺癌患者的疾病进展风险。投资者对elacestrant的积极结果感到兴奋。当天开市后不久股价飙升了48.8%。
世事难料，仅仅两个月后，2021年12月8日，美国东部时间周三， Radius Health公布了elacestrant的后续数据，与随机接受标准护理的受试者相比，使用elacestrant治疗可将患者疾病进展的风险降低30%，而针对elacestrant（ESR1）阳性患者，与标准治疗相比，elacestrant将疾病进展的风险降低了45%。结果消息一出，投资者对这家生物制药公司的更新感到失望，股价暴跌，一度下跌44.3%。
投资者希望所有试验参与者都能获得巨大的收益，而不仅仅是携带ESR1突变的肿瘤患者。2021年12月8日股价大幅度下跌，是因为很可能elacestrant的适应症如果获得批准，将仅限于较小的ESR1阳性患者亚组。
这意味着，以最近的价格计算，Radius公司的市值仅为3.88亿美元，还不到该公司几个月前市值的一半。值得一提的是，即使我们假设elacestrant将仅限用于ESR1阳性人群，市场似乎过于冲动，低估了其未来的销售潜力。
02
这个赛道不乏跨国药企的身影，比如赛诺菲、罗氏。遗憾的是，两家公司的进展都不顺利，其中赛诺菲研发的Amcenestrant是首个在关键临床中披露阴性数据的口服SERD新药。
赛诺菲的代号为AMEERA-3的临床试验是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估和医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）进行头对头比较，amcenestrant单药治疗既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。
2022年3月14日，赛诺菲公布了该试验的最新结果。该试验未能达到改善PFS这一主要终点。赛诺菲表示将继续评估AMEERA-3试验的数据，并与研究者合作发表完整结果。
赛诺菲将继续按计划推进正在进行的其它临床试验，包括联合帕博西利作为ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的一线治疗试验的AMEERA-5和联合他莫西芬作为因治疗相关毒性而停止芳香化酶抑制剂治疗HR+早期乳腺癌患者的辅助治疗试验的AMEERA-6。
图片来源：赛诺菲
03
瑞士制药双雄之一的罗氏也非常看好SERD赛道，2014年以17.25亿美元收购Seragon Pharmaceuticals，将SERD候选药物ARN-810（即giredestrant）收入囊中。
近日，在Radius Health股票下跌和赛诺菲在研新药amcenestrant临床失利之后，罗氏透露其在研SERD新药giredestrant在针对乳腺癌的II期临床试验未达主要终点。这是口服SERD新药赛道遇到的又一个挫折，引发了业界在更多的数据公布之前对giredestrant的怀疑。
罗氏在其2022年第一季度业绩中披露了giredestrant的失败消息。相关研究将303名ER+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者随机分配，接受二线或三线治疗，医生选择的阳性对照药包括阿斯利康的Faslodex或一款芳香酶抑制剂。试验以28天为一个周期，期间giredestrant队列受试者每天口服一次该在研新药。
在头对头的PK中，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了其主要终点。
即便如此，罗氏还是从试验中得出了一些积极的结论，指出“疗效数据令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖程度较高的患者的获益更为明显。” 该公司补充说，总体生存数据仍不成熟。
虽然罗氏从giredestrant试验中发现了积极的结果，但错过了主要终点仍然是对候选药物的打击，该候选药物是公司重点开发的10个新分子实体后期管线的一部分。Giredestrant正在进行两项 3期试验，分别研究该药物与辉瑞公司的Ibrance联合作为转移性乳腺癌的一线治疗和作为早期乳腺癌的辅助治疗的效果。
长期以来，罗氏对抗TIGIT药物tiragolumab投入了很大的时间和精力，遗憾的是遭遇失利。刚刚过去几周，giredestrant的失败又雪上加霜，让公司的管线在2022年开局不利。
新的一年里，公司对giredestrant研究寄予厚望，将它与tiragolumab的四项试验和gantenerumab针对阿尔茨海默病的一项研究纳入即将公布数据的精英资产名单里。现在，两项试验失败，成绩为零，罗氏只有将挽救后期管线的希望寄托于tiragolumab的三项试验和 gantenerumab的一项研究。
纵然Fulvestrant的商业销售表现不是很亮眼，纵然早期口服候选药物研究接连失败，药企们对重磅炸弹的渴望与日俱增。
综合上面的这些情况，每日口服的SERD在研新药与每月注射一次的氟维司群之间的竞争仍在紧张进行中，究竟谁能胜出，药时代将继续密切关注，及时报道。
多么沉痛的领悟！
今天你不理CMC，明天FDA不批你！
Axsome Therapeutics正准备迎接另一次挫折。因为未解决的CMC问题，预计FDA将拒绝其偏头痛药物AXS-07的上市申请。
受次消息影响，本来已经有所回升的股价，猛跌21.99%，再次跌到低点。
该公司一直处于等待FDA对其在研新药AXS-07的上市申请进行裁决的悬而未决的状态，由于COVID-19，FDA暂停了生产现场检查，导致监管延误。早在今年的2月，Axsome就表示FDA将在4月30日截止日期之前完成检查，但事实证明，该申请还存在更多问题。
根据美国证券交易委员会周一披露的消息，FDA周五转达称，在审查AXS-07新药申请时发现的化学、制造和控制（CMC）问题“尚未解决”。因此，Axsome预计FDA将发布完整回复函。
即使考虑到周一的消息，瑞穗分析师也没有调整销售预测，估计该药物在2022年可能给公司带来1100万美元的收入，到2030年将达到3.75亿美元。
鉴于AXS-07是Axesome等待FDA批准的两个后期资产之一，隐约可见的拒绝是Axsome需要克服的一个障碍。现在注意力转向了重度抑郁症药物AXS-05，瑞穗分析师预计该药物将在“未来几周或几个月内”获得批准。
上周，该公司透露，它同意FDA对AXS-05提出的一些上市后要求，预计FDA今年第二季度将就新药申请做出决定。与AXS-07的不是很乐观的预测不同，瑞穗对抑郁症药物寄予厚望，预计到2030年销售额将达到16.1亿美元。
去年，FDA同样无法在规定的最后期限前完成制造检查，彼时发现了AXS-05相关的制造问题。值得欣慰的是，Axsome后来都解决了这些问题。
Axesome即将提交另一种新药，针对纤维肌痛的药物AXS-14，预计将于2022年第四季度提交。
尽管分析师寄予厚望，该公司股价周一（2022年4月25日）下跌近9美元，至30.14美元，跌幅为23%。这是自8月以来华尔街股价过山车的忽上忽下的延续，当时公司的股价首次从每股50美元以上自由下跌至27美元。从那时起，Axsome一直上下波动，但尚未再次超过每股50美元。
由此可见，CMC非常重要！CMC问题从一开始就要得到公司的重视，尽早获得解决。
效果不佳，在研新冠药物的临床试验被叫停！
为了应对新冠肺炎，全球研发机构和企业仍在紧锣密鼓地研发疫苗和药物，其中就包括美国国立卫生研究院（NIH）。
Trevena公司的新冠肺炎（COVID-19）疗法的试验是NIH主导的ACTIV-4计划的一部分，近日，在该计划的数据安全监测委员会发现Trevena的药物达到“劣效停止临界点”后，该试验的患者入组已经被叫停。
根据周一（2022年4月25日）的披露，该公司周五获悉，其药物TRV027的试验招募应停止，该研究也应该停止。该公司表示自己的临床试验被包含在数据安全监督委员会确定的“某些试验”中。
NIH下属的国家心肺血液研究所没有回应关于哪些额外试验已暂停的评论请求。
TRV027是一种AT1受体选择性激动剂，用于治疗COVID-19导致的急性呼吸窘迫综合征和异常凝血。该试验是ACTIV-4宿主组织部分的一部分，在范德比尔特医疗中心进行，旨在为住院的COVID患者发现新的治疗方法。
ACTIV-4的宿主组织臂是评估血液稀释剂治疗COVID-19的四个不同平台之一。美国国立卫生研究院表示，其目的是评估预防“一系列可能危及生命的并发症，如血管损伤、肺损伤、血栓和心脏损伤”的有效性。
Trevena的试验臂还包括Constant Therapeutics的TXA127，Rigel Pharmaceutical公司已获FDA批准的治疗慢性免疫性血小板减少症的Tavalisse外。根据NIH的网站，该计划中的所有三项试验仍被列为“继续入组”。
对于Trevena而言，在Olinvyk于2020年8月获批用于治疗严重到需要静脉注射阿片类镇痛剂的急性疼痛之后，TRV027目前在公司的管线中走得最远，因此，对公司而言，此次叫停是一个明显的挫折。
然而，暂停入组更能说明联邦政府努力带头开发新的COVID治疗方法。在过去的几个月里，由于COVID住院率低，其它一些由ACTIV支持的临床研究被关闭。与此同时，一些政府支持的治疗已经能够取得进展。Shionogi公司上个月宣布，在完成研究设计后，其在研COVID疗法将进入政府支持的3期试验。
中国本土企业的新冠疫苗和药物也在紧张的研发之中。疫苗和中和抗体已经获批上市，首款口服新冠药物将出自哪一家公司呢？
药时代将继续密切关注，及时报道。
让我们一起拭目以待！
参考资料：
Why Radius Health Stock Is Getting Pummeled Today
2022Q1 | 失败临床研究TOP25
Weeks after Sanofi flop, Roche’s rival breast cancer drug flunks phase 2 test
Another setback for Axsome as migraine med expected to get a no from FDA
Trevena’s COVID-19 drug trial halted for inferiority, as NIH continues ACTIV house cleaning
罗氏2022一季报TIGIT、SERD接连失利
其它公开资料
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