Viruses:药物治疗到底是否有用,小分子药物Molnupiravir治疗新冠有效性分析!

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Viruses:药物治疗到底是否有用,小分子药物Molnupiravir治疗新冠有效性分析!

一些预防性疫苗已被批准用于对抗疫情大流行,小分子化合物瑞德西韦(Remdesivir)、帕罗韦德(Paxlovid)和莫努匹拉韦(Molnupiravir)也先后被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床治疗COVID-19。其中,Molnupiravir(EIDD-2801/MK-4482)由默沙东及Ridgeback联合研发,是β-D-N4-羟基胞苷(NHC)的口服前体药物,NHC是一种核糖核苷,对RNA病毒具有广泛的抗病毒活性。病毒RNA依赖性RNA聚合酶对NHC的摄取导致病毒突变和致死诱变。

尽管新冠肺炎在人群水平上传播的数学模型在控制病毒传播方面很有用,但对感染细胞内感染的动力学仍缺乏了解。因此,很难详细研究受感染细胞内的病毒动态以及抗病毒治疗对受感染细胞内感染动态的影响。冠状病毒拥有单链RNA病毒中最大的基因组和最独特的病毒生命周期,因此目前的细胞内感染模型不能直接应用。需要几个关键的流行病学指标(例如,病毒感染率、病毒复制率、病毒清除率和细胞死亡率)来表征SARS-CoV-2病毒在宿主内的动态以及抗病毒效果。

2022年4月6日,西安交通大学中澳传染病联合研究中心的张磊教授和沈明望副教授在Viruses以“Antiviral Efficacy of Molnupiravir for COVID-19 Treatment”发文,通过建立宿主数学模型探究了莫努匹拉韦在治疗新冠肺炎上的抗病毒有效性。研究发现:

Molnupiravir可以迅速减少病毒载量,如果尽早给予治疗,也可能减少治疗病例的传染性。

Molnupiravir对病毒生长的抑制效果为0.56(95%CI:0.49,0.64),也就是说每天可抑制56%的感染细胞复制。

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Molnupiravir可以迅速减少病毒载量


研究者模拟了初始病毒载量通过复制而增加,并通过免疫反应和抗病毒治疗而减少的受感染个体的宿主内动态。研究者通过将该模型与最近的一项临床试验相匹配来评估Molnupiravir抑制病毒复制的抗病毒效果。

该试验测量了1433名感染SARS-CoV-2的成年人在接受Molnupiravir(549名患者)或安慰剂(555名患者)治疗后的病毒动力学。在开始口服Molnupiravir治疗的3天内,病毒载量估计减少了88%,而未治疗病例的预期减少了84%。

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A为安慰剂组,B为Molnupiravir治疗组

 

Molnupiravir每天可抑制56%的感染细胞复制


该宿主内模型估计的病毒滴度与平均临床数据类似。使用非线性混合效应模型,研究者估计的抗病毒效果为0.56,表明Molnupiravir治疗可以抑制56%的感染细胞每天的复制。细胞感染率、感染细胞死亡率、病毒产量和病毒死亡率分别为2.8/10−6/天,0.53/天,10.96拷贝/毫升和1.33/天。他们的估计接近于其他研究报告的值。

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利用这些推断的参数值,研究者估计,如果感染者在感染后第2天、第5天和第8天分别接受Molnupiravir治疗,其传染性将下降9%、8%和7%

如果假设新冠肺炎的有效繁殖数为5,并且所有感染者在感染后第2、5和8天接受Molnupiravir治疗,那么降低的感染力将使有效繁殖数分别降至4.5 7、4.62和4.66。

如果抗病毒效果增加到1,则在感染后第2、5、8天接受Molnupiravir治疗时,感染力将分别下降62%、48%和38%。新冠肺炎的有效繁殖数将从5分别减少到1.92、2.61和3.08

本文总结


总之,本文的结果表明了抗病毒治疗的高效率,随着这种治疗的扩大,可能会避免大量的新冠肺炎病例。针对SARS-CoV-2的类Molnupiravir药物的开发不能在几天内抑制病毒载量,但显著缩短了传染期。它们的应用最终可以从药物上而不是物理距离上隔离新冠肺炎病例,从而扰乱传播链。

实现成功治疗的努力主要集中在重新调整当前批准的药物的用途,将其用作抗病毒药物,也就是“老药新用”。有希望的候选药物包括核苷类似物,如瑞德西韦(remdesivir,最初设计用于治疗埃博拉和丙型肝炎),法匹拉韦(favipiravir,最初设计用于治疗流感)和地塞米松(一种抗炎药物)。

随着世界各地的公共卫生机构通过选择抗病毒疗法来治疗患者,抗病毒药物的潜在好处将可能进一步凸显。

 

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