SGLT-2：被糖尿病「耽误」的百亿美元大单品，还有哪些机会？

糖尿病市场是世界上仅次于肿瘤治疗领域的第二大医疗市场。

目前，胰岛素仍是糖尿病市场的第一大用药品种，市场占有率超过一半以上，剩余的市场则主要被众多口服药所瓜分。

在所有治疗糖尿病的口服药中，SGLT-2抑制剂绝对是最另类的。不同于绝大多数口服药通过直接降低血液中葡萄糖浓度的方式降血糖，SGLT-2抑制剂则是在肾脏环节，控制葡萄糖的重吸收，以此来实现降血糖的目的。

与另辟蹊径的原理类似，SGLT-2抑制剂的发现也颇具传奇色彩。

1830年著名的“比利时革命”爆发，在“七月革命”的影响下，比利时最终成功独立。就在比利时独立的第五个年头，比利时化学家de Koninck偶然从新鲜的苹果树根中分离出了一种结晶苷，也就是根皮苷。

de Koninck在德国发表了这一发现，但却并未引起行业的足够重视。de Koninck曾想将根皮苷用于治疗发烧，最终却并未能如愿。直到半个世纪后，德国化学家Von Mering的进一步发现，才让根皮苷逐渐走进大众视野。

一次偶然的机会，Von Mering把根皮苷喂给了狗，而后他惊奇地发现狗的尿液中出现了葡萄糖。至此，人们才第一次将根皮苷与糖尿病联系在了一起。

尽管人类很早就发现了根皮苷，但直到20世纪后叶才真正弄清楚了其中原理。

钠-葡萄糖共转运载体（SGLTs）是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，人体肾脏重吸收葡萄糖的过程正是由SGLTs介导。其中，SGLT-2是葡萄糖重吸收的关键。

科学家发现，根皮苷对于SGLTs有着超强的亲和力，其结合能力是葡萄糖的数千倍。在根皮苷与SGLT-2结合后，就会抑制SGLT-2的活性，从而减少肾脏对于尿中葡萄糖的重吸收，从而达到降低人体血液中糖的含量。

然而根皮苷并不适用于制作成口服药，但这种原理启发了业界，后续很多药企根据这一原理做出了如今的SGLT-2抑制剂药物。

与其他降糖药物相比，SGLT-2抑制剂为很多传统疗法无效的患者提供了新的可能。

特立独行的路线，让SGLT-2抑制剂颇具临床意义。由于与绝大多数糖尿病治疗药物存在路线上的差异，因此除了单独用药，其也成为很多联合疗法的重要选择之一。

糖尿病之所以被人们如此重视，除较高的发病率外，严重的并发症也是重要原因之一。

据中国医学装备协会副理事长、健康管理分会会长徐卫国介绍：“我国慢性病死亡率已占总死亡率的88%，呈上升趋势。”造成患者死亡的并非慢性病本身，而是由此引起的并发症。

相关统计显示，糖尿病并发症就有100多种，且10年糖尿病患者出现并发症的概率为98%。一旦不幸得了糖尿病，那么控制并发症就成了必须注意的问题。

对于糖尿病患者而言，罹患心血管疾病的风险是普通人的2-4倍，罹患高血压的风险是普通人的4-5倍，尤其是老年人风险更大。如何有效的降低心血管疾病的风险，始终是糖尿病综合管理的核心策略。

与传统降糖药将糖留在体内不同，SGLT-2抑制剂则是阻碍肾脏对于葡萄糖的重吸收，将糖通过尿液排除体外。而且，只有在血糖超过肾糖阈时，SGLT-2抑制剂才会发挥作用，并非直接刺激糖原形成进行降糖，因此不会引发低血糖风险。

让人惊奇的是，SGLT-2抑制剂不仅不会增高心血管疾病的风险，而且还能起到保护心脏、显著降低心血管疾病的风险。

如果一个患者的肾脏对于葡萄糖过度回收，那么就会导致体内的钠也会出现过度回收，进而刺激肾素、血管紧张素的生成，导致血压升高，心率加快，血容量增加，更为严重者甚至会出现心衰的症状。

理论而言，如果能够切断这些激素的生成，那么就极有可能避免心衰的发生，因此在SGLT-2抑制剂阻碍葡萄糖过度重吸收后，将会显著缓解这些有害激素的生成。

2020年5月，阿斯利康的达格列净获得FDA批复增加了心衰的新适用症。在之前阿斯利康进行的心衰Ⅲ期临床试验中，接受达格列净治疗的患者心血管疾病死亡率、心力衰竭住院率和紧急心衰就诊率，均显著低于安慰剂组。

今年2月，礼来的恩格列净同样获得FDA的批准，用于减少成人心衰患者的心血管死亡以及住院风险。

另一方面，SGLT-2抑制剂能阻碍葡萄糖进入肾小管细胞，明显降低肾脏受到的糖毒性的侵害，再加上肾小管的尿糖浓度增高产生渗透性利尿作用，促进钠离子向远曲小管的输送，使肾小球滤过率降低并恢复正常，减少对肾小球的损伤，从而发挥肾脏保护作用。这也是为何SGLT-2抑制剂能够化身为CKD药物的原因。

从糖尿病到心衰，再加上刚刚获批的CKD适应症，SGLT-2抑制剂同时拥有了三大超级适应症，且在这三大适应症中，SGLT-2抑制剂均有着不错的功效。这不禁让市场惊叹，神奇的SGLT-2抑制剂身上，还有哪些值得期待的惊喜呢？

最近很多研究结果显示，非酒精性脂肪性肝（NAFLD）极有可能成为SGLT-2抑制剂下一个攻克的适应症。

由于NAFLD并没有明显的病症，因此主要以控制日常生活节奏为主。但如果不加重视，NAFLD极有可能发展成为肝硬化，甚至是肝癌。目前，市场中并没有针对NAFLD适应症的药物，而SGLT-2抑制剂极有可能成为解决方案之一。

在所有关于SGLT-2抑制剂治疗NAFLD的实验中，最大规模的一次是包含9项随机试验的试验，SGLT-2抑制剂组和对照组分别招募了7281人和4088人，SGLT-2抑制剂的使用改善了血清转氨酶、体重和肝脂肪分数。此外，还有很多关于SGLT-2抑制剂治疗NAFLD的试验仍在进行之中。

虽然目前仍未有SGLT-2抑制剂正式获批NAFLD适用症，但临床试验的积极表现已经证明，SGLT-2抑制剂的潜力不止于此。

随着SGLT-2抑制剂适应症的不断增加，这个当初仅被定为“糖尿病新药”的药品显然被市场低估了。

纵观全球市场，作为首个SGLT-2抑制剂，阿斯利康的达格列净销售额已超过10亿美元大关，且随着适应症的不断增加，销售额有望持续攀升。

聚焦国内市场，目前共有5款产品获批，分别是默沙东的艾托格列净、强生的卡格列净、礼来的恩格列净、阿斯利康的达格列净以及恒瑞医药的恒格列净。

2021年底获批的恒格列净，是国内首款自研的SGLT-2抑制剂创新药。同时，四环医药的1类新药加格列净也在今年2月底申报上市，有望成为国内第二款获批的自研SGLT-2抑制剂。

去年底，复星医药主动终止了万格列净的I期临床研发。原因是公司出于投入产出比考虑，及时止损。

这也不难理解。SGLT-2抑制剂降糖药的市场竞争已经非常激烈。除了已上市的四款进口药物及恒格列净，这两年陆续有仿制药获批，恩格列净、卡格列净、达格列净分别有 5、3、2 款国产仿制药获批。另外，还有包括先声药业、扬子江、齐鲁药业等超20家药企申报相关仿制药。

并且，继达格列净于2019年进入集采目录后，恩格列净、卡格列净也已进入集采目录。

文／林晓晨

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