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前言 近期，不断有行业顶尖学者、专家、投资人及领头企业代表，不断探索性的对CD47开展基于学术、临床、市场前景、和科研等多维度的探讨，药时代也将这些精华内容进行消化、梳理和呈现。
本月，《NEJM医学前沿》特邀我国肿瘤及免疫领域的权威专家学者，以“肿瘤后免疫治疗时代：聚焦新一代CD47抗体”为主题，共同探讨CD47抗体的研发、应用和临床现状及发展，就CD47靶点发展是否有前景，其安全性和有效性情况，以及治疗领域等争议性话题各抒己见，观点鲜明。
图片来源：NEJM
CD47抗体发展历经到第三代潜力无限，来佐利单抗有望成为BIC
2009年，斯坦福大学Weissman教授发表了两篇文章在同期Cell上，他的团队发现，“几乎所有的癌细胞都会在表面表达出高水平的CD47分子。CD47分子与巨噬细胞表面的名为SIRPα的蛋白质结合，抑制它们杀死癌细胞的能力。” 这一发现启发了科学家们，随即想到可以利用CD47抗体，来阻断“别吃我”的信号，从而激活巨噬细胞，杀死癌细胞。
CD47抗体从最早发现直到现在，经历了不同发展的过程。
第一代最著名的CD47单抗magrolimab，出现了“红细胞凝集”和“跟红细胞较强结合”的问题，易引发贫血等副作用。
第二代CC9002、SRF-231、IBI188，避免了体外红细胞凝集，但仍可与红细胞结合，临床采用预激给药策略来降低红细胞毒性。
第三代以来佐利单抗（lemzoparlimab，又称TJC4）为代表，包括其他的AO-176、AK117，可以在不引起红细胞凝集的基础上，通过各种手段降低与红细胞的结合。
CD47已成为肿瘤免疫治疗领域最有潜力的明星靶点之一。我国包括天境生物、信达生物、康方生物、再鼎医药和宜明昂科在内的多家制药公司都在开发以CD47为靶点的项目。目前的开发竞争相较PD-1/PD-L1而言尚不激烈，仍有很多可能的空间。特别是在研究CD47的多药联合方面，很多开发者进行了多种双抗尝试，如CD47与CD20、PD-1/PD-L1等，以及双功能融合蛋白的开发。
由于在第一代CD47抗体magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（SUSARs）出现明显的不平衡。2022年1月25日，FDA部分暂停了吉利德的CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究，CD47抗体其他临床研究则不受影响。
在这种背景下，包括天境生物的来佐利单抗和康方生物的AK117在内的新一代CD47抗体的价值更加凸显。
为什么来佐利单抗在红细胞上有低亲和力？据天境生物转化医学负责人王正毅博士介绍，天境生物在抗体早期筛选过程中使用了两个特殊策略：
一是通过噬菌体展示的方式寻找CD47的单抗；
二是通过负向筛选，找到低亲和力或基本不结合红细胞的CD47单抗。
在约200个CD47结合阳性克隆里发现了唯一的一个，同时在这个基础上进一步做亲和力成熟，来增加它对于CD47抗原的亲和力，最终得到了侯选抗体——来佐利单抗。
在红细胞凝集试验、红细胞结合试验中，发现来佐利单抗结合红细胞很低。早在1994年就有研究组对红细胞上的CD47糖基化修饰做了研究，发现去糖基化处理后CD47的分子大小发生明显变化，提示在红细胞确实是有糖基化的修饰。
由此推测，可能是这些糖基化修饰导致来佐利单抗与红细胞上的CD47结合受到了一定影响。
天境生物转化医学负责人王正毅说，“为了解决这个问题，我们做了一个实验，用去糖基化酶来处理红细胞，然后来比较来佐利单抗及对照抗体magrolimab对于处理和不处理的红细胞结合能力的影响。结果发现，红细胞经去糖基化处理后，来佐利单抗的结合明显增加，而对照抗体没有太大的变化，说明红细胞上CD47的糖基化修饰特异性地影响了来佐利抗体的结合。可以发现，如果红细胞切糖后，结合性明显增加。提示糖基化修饰只是针对来佐利单抗而有独特的存在。”
截至2021年12月31日，天境生物进行的多项临床研究表明第三代CD47抗体来佐利单抗具有良好的安全性。超过180名患者的治疗数据，来佐利单抗无需预激给药、无抗原“沉没效应”，在骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓细胞白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗中显示出抗肿瘤活性。
同时，来佐利单抗在实体瘤中也展现了初步的疗效信号，强大的抗肿瘤活性，最小程度的红细胞结合，成为来佐利单抗与其他已知的CD47抗体最大的不同。
未来CD47更重要的前景是药物的联合
近几年，CD47在血液肿瘤领域应用非常广泛，当下更热点的领域是AML和MDS，包括骨髓瘤。
原因可能是，AML和MDS目前缺乏特别有效的治疗药物，整体治疗领域的进展落后于其他领域。在AML和MDS里，CD47表达比较高的AML整体的预后相对更差，提示高水平的CD47表达整体对髓系肿瘤来说，预后是不良的。
此外，现在临床试验很少选择CD47单抗做二期研究，更多的是跟目前的一些药物，特别是阿扎胞苷联合使用，来治疗AML或者是高危的MDS。
在AML里应用阿扎胞苷后，会增加整个对肿瘤的“eat me”信号，同时与CD47“Don’t eat me”结合后，有更好的吞噬效应。加入不同浓度的magrolimab，同时联合不同浓度的阿扎胞苷后，共同作用下，对AML细胞吞噬作用最强烈。
在血液肿瘤里的骨髓瘤方面，通过临床前研究，骨髓瘤的CD47表达明显高于正常细胞的表达，另外CD47单抗联合硼替佐米或者来那度胺，都能够显著增强对骨髓瘤的抑制效应。现在正在开展的是CD47单抗的联合研究——两药或三药联合，联合研究基本覆盖了国内所有的二代药物。这个研究正在入组中，数据十分值得期待。
目前大家最关注的还是CD47的安全性问题，前期信达研究的时候同样碰到了贫血副作用，特别是对急性溶血的问题。
对于如何从基础研究的技术层面，来优化减轻药物相关的贫血事件这一非常重要的问题，北京协和医院血液内科主任医师李剑给出了两个策略：
第一，用小剂量，在衰老的红细胞里，CD47的表达相对较高，这也是红细胞衰老过程中被清除的一个非常重要的机制，通过小剂量（1mg/kg）预激，使得衰老的红细胞被快速清除，之后再给予新形成的红细胞，整个CD47的表达相对比较少，通过这样一个预激效应和逐渐的剂量爬坡效应，能够减轻CD47单抗相关的溶血问题。
第二，优化改造结构，减弱CD47单抗和红细胞的结合，包括抗体的融合蛋白、联合双抗、CD47联合PD-1单抗、现在做的CD47联合CD20的双抗等等，也有医学材料的进展，把药物包在纳米颗粒里，转移系统能够减少跟红细胞的结合，通过更靶向的运输，实现对肿瘤的杀伤效应。
总结来看，CD47在免疫肿瘤里面有非常好的前景，特别在血液肿瘤里治疗最困难的TP53突变组，在髓系的肿瘤里，包括MDS和AML。
临床的数据显示，单药是有效的，但未来更有前景的是药物的联合，包括跟阿扎胞苷的两药联合，以及跟阿扎胞苷和维奈克拉的三药联合，特别是只做一些亚群，比如TP53突变的亚群，可能会有潜在的更好的获益，当然还包括现在CD20和CD47的联合使用等等。这些都是未来临床上能够充分开展的一些研究，对拓展整个CD47的临床应用，以及提高它的疗效都是非常重要的一部分。
图片来源：NEJM
专家们对CD47未来发展的畅想
图片来源：NEJM
关于CD47的市场价值，华泰证券研究所大健康研究组负责人代雯认为，目前，CD47确实是全球市场上研究的最热的靶点之一。在研CD47相关产品主要分为CD47单抗和双抗、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体等。从整个的竞争格局上来看，国内企业天境生物、恒瑞医药、信达生物等均有布局。总体来看，由于CD47靶点在血液肿瘤上的效果更明确一些，而血液肿瘤海外市场比国内更广泛，本土药企寻求机会积极出海较具意义。
李剑博士则表示，目前MDS（骨髓增生异常综合征）和AML（急性髓性白血病）的临床需求仍非常迫切，而CD47正最有望满足在此些领域的急切需求，前景明朗。CD47未来发展方向仍然是联合治疗，未来非常重要的就是跟什么药联合更好，到底是跟AZA，还是跟其他的靶向药物做联合，怎样能获得最好的效果。
对于大家比较关心的CD47抗体在实体瘤方面的临床潜力，傅阳心教授表示，以来佐利单抗为例，它和红细胞的结合减少，但对其他的非肿瘤细胞结合怎么样？在器官里结合是不是也降低？换句话说，是不是肿瘤表达的分子相对比较特殊？都是值得深入探讨的问题。
对于哪一类靶向药物有可能跟CD47抑制剂有协同作用？哪一类靶向药物对这个结合更有指导意义？张剑博士表示，首先，有些增强免疫的相关制剂，同时具有一些细胞通路的抑制过程，未来可以作为包括肠癌等其他开发的方向。其次，巨噬细胞的一些天然免疫和T细胞诱导的免疫过程相关，因此在这方面我们可以将视野更开阔一些。
总 结
在癌症治疗中，CD47已成为继PD-1/PD-L1之后最有潜力的明星靶点。与以CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂不同，以CD47-SIRPα为代表的吞噬作用检查点属于先天免疫系统，先天性和适应性免疫检查点的双重靶向能够增强肿瘤靶向特异性和治疗效果，同时引发更持久的反应，双抗则可以在这里扮演桥梁作用。
根据弗若斯特沙利文分析，全球抗肿瘤药物市场规模2020年达到1503亿美元，预计到2022年，其市场规模将达到2099亿美元，2020-2025年的复合年增长率为15.2%。
目前，全球抗肿瘤药物仍以靶向药物为主导，占整体市场的60％以上，免疫治疗药物占比超过化疗药物，市场占比达23.4％。预计到2030年，免疫治疗的份额将接近47.6％，而靶向药物的份额将降为42.2％。
随着全球抗肿瘤药物市场蓬勃发展，尤其是在免疫治疗出现后，CD47抗体的迭代更新将推动着抗肿瘤药物市场的进一步增长。
至于CD47市场到底有多大，则取决于这个靶点的适应症能成功地扩展到多广，这将决定其未来市场的商业化前景。如果CD47抗体能够成为治疗实体肿瘤很重要的手段，找到一些有潜力的适应症，它的价值或将超出我们对其现有的预测。
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