DMD新疗法：5大候选药物概览

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近年来，尽管有多款杜兴氏肌营养不良症(DMD)药物获批上市，但仍远远未满足临床需求。该领域的新兴疗法，尤其是基因疗法陆续进入到3期临床试验阶段，尽管进展缓慢或者屡屡遭遇挫折，但仍旧是DMD新的希望。

皮质类固醇通常用于DMD患者以减缓肌肉无力的进展并可将步行（行走能力）的丧失延迟长达两年。用于治疗DMD患者的两种常见皮质类固醇药物是泼尼松和Emflaza（deflazacort）。Emflaza由PTC Therapeutics开发，于2017年被FDA批准用于DMD。皮质类固醇治疗的一个缺点是长期使用会导致不良副作用，例如骨骼变弱和体重增加。

一类特殊的DMD药物使用一种称为“外显子跳跃”相对较新的技术，包括来自Sarepta Therapeutics的Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45，以及来自NSPharma的Viltepso。这些药物促进跳过一段遗传密码（外显子）以避免DMD基因突变，从而使身体产生更多的抗肌萎缩蛋白。Exondys51是第一个获批用于治疗具有跳过外显子51的基因突变的患者子集的DMD的靶向疗法，而Vyondys 53和Viltepso分别于2019年12月和2020年8月获得FDA批准，用于治疗另一组患有适合跳过外显子53的突变。Amondys 45最近于2021年2月获得批准，用于治疗第三组DMD患者，特别是那些具有适合跳过外显子45的突变的患者。这些目前可用的疗法可使约30%具有可跳过外显子、51、53或45的基因突变的DMD患者。

除了皮质类固醇和“外显子跳跃”疗法外，PTC Therapeutics开发的小分子Translarna(Ataluren)是另一种适用于某些DMD患者的治疗方法。尽管Translarna尚未在美国获得批准，但它已在欧洲已被批准用于5岁及以上、非卧床、无义突变型杜氏肌营养不良（nmDMD）儿童患者。

Pamrevlumab(珐博进)——一种旨在防止过度瘢痕形成（可能导致器官衰竭）的抗体，正在进行3期临床试验。这项研究正在研究Pamrevlumab和皮质类固醇治疗的综合效果。

目前，Pamrevlumab在我国正在同步开展3期临床试验。

Vamorolone(Santhera Pharmaceuticals/ReveraGen BioPharma, Inc.)——一种合成类固醇，似乎比皮质类固醇疗法引起的副作用更少，将于2022年开始在2期临床试验中进行研究。

2022年1月4日，中国罕见病新药研发与商业化创新型企业曙方医药与Santhera宣布就Vamorolone达成独家授权协议，曙方医药获得在大中华区开发和商业化Vamorolone用于DMD及其他罕见病适应症的独家权益。

正在积极研究的一种有前途的治疗策略是使用基因转移疗法将健康的截短版本的抗肌萎缩蛋白基因引入肌肉，从而纠正DMD中潜在的遗传缺陷。该策略可能需要单一或很少次数的治疗来实现长期益处。对DMD的深入临床研究为基因转移疗法的未来提供了希望。

正在研究的一些此类基因疗法包括：

SRP-9001(Sarepta)–一种基因转移疗法，处于3期(EMBARK)临床试验中。罗氏拥有在美国境外推出和商业化SRP-9001的独家权利

SRP-9001旨在将其微量抗肌营养不良蛋白编码基因传递至肌肉组织，以有针对性地产生微量抗肌营养不良蛋白。2021年5月公布的试验结果证明，SRP-9001能有效升高人体内抗肌萎缩蛋白的表达水平，且安全性与耐受性良好。

SGT-001(Solid Biosciences)–一种基因转移疗法，处于1/2期（IGNITE DMD）临床试验中。

今年3月14日，Solid Biosciences公布了SGT-001正在进行的1/2期IGNITE DMD临床试验的结果和2年疗效和安全性数据：

高剂量(2E14 vg/kg)队列中前三名患者的2年数据表明，与自然史数据报告的预期下降相比，运动功能、肺功能和临床验证的患者报告结果持续或改善；

最近给药患者的90天活检数据显示微肌营养不良蛋白表达与早期高剂量(2E14vg/kg) 队列患者一致。

PF-06939926(Pfizer)–一种基因转移疗法，处于3期(CIFFREO)临床试验中。

PF-06939926使用一种无害的腺相关病毒(AAV9)来传递一个微型肌营养不良蛋白基因，该基因将一种更小但功能性的肌营养不良蛋白编码到肌肉细胞中。PF-06939926旨在减缓或阻止肌肉退化。

去年MDA虚拟临床与科学会议上公布的1b期临床试验数据，PF-06939926继续显示出可接受的安全性，以及对DMD男孩的运动功能有显著益处的潜力。