常青靶点CTLA-4,全球混战进入倒计时,候选药物40款

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常青靶点CTLA-4,全球混战进入倒计时,候选药物40款

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CTLA-4概述

CTLA-4全名细胞毒T淋巴细胞相关抗原4,又名CD152,其基因定位于2号染色体长臂33带(2q33) ,主要表达于活化的T细胞表面,与T细胞表面的协同刺激分子受体CD28具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员,二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CD28信号传导促进细胞因子IL-2 mRNA的产生和进入细胞周期、T细胞存活、T辅助细胞分化和免疫球蛋白同型转换。与CD28相反,CTLA-4抑制T细胞的活化。

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CTLA-4抑制T细胞的作用机制

 

  • CTLA-4直接传递抑制信号  
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  • CTLA-4拮抗B7-CD28的共刺激信号  
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  • CTLA-4在免疫突触处与TCR-CD3复合物直接相互作用
抗原呈递细胞携带的抗原-MHC-II复合物激活T细胞是一个复杂的过程,首先是属于Src和SYK ZAP70家族的PTK的磷酸化。T细胞激活的起始是通过Lck(连接到CD4或CD8)和Fyn对TCR-CD3复合物上的ITAM进行磷酸化介导的,这两种蛋白都是Src激酶家族的成员。然后,磷酸化的ITAM结合ZAP70 SYK的SH2结构域。这反过来导致ZAP70和SYK的磷酸化和激活,它们通过激活衔接蛋白来放大来自TCR的信号:LAT、SLP76、GADS,TRIM和酶效应物,如PLC-Gamma1,以触发免疫反应。CTLA-4与存在于TCR和CD3上的ITAM相互作用,从本质上破坏导致T细胞激活的生化信号。ZAP70、SYK和Fyn也是CTLA-4直接抑制相互作用的潜在靶点。
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  • CTLA-4表达受到严格调控
T细胞激活后,CTLA-4被迅速内吞,从而迅速从细胞表面去除。CTLA4表达明显受到严格控制的意义在于,由于CTLA4对其CD80/86配体具有更大的亲和力,因此当不需要CTLA4时它就需要被移除,以维持快速的T细胞激活反应。

03

CTLA-4相关疾病

CTLA-4参与维持自身免疫性疾病的耐受性,如糖尿病和甲状腺炎,以及自然流产倾向。CTLA-4外显子1中的SNP(单核苷酸多态性)与多种自身免疫疾病的易感性有关,包括MS(多发性硬化症)。抗体介导的CTLA4阻断可阻止耐受性的发展,增强抗肿瘤反应,并加剧自身免疫疾病(参考文献4、5)。

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全球CTLA-4市场发展

2005年,百时美施贵宝(BMS)生产的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia获FDA审批上市。2011年,百时美施贵宝(BMS)的Yervoy(Ipilimumab)和Nulojix双双获批上市。Yervoy是全球获批上市的第一款CTLA-4抗体药,上市以来已被批准治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤等6个癌种。在上市的第一年,Y药就斩获了3.6亿美元的销售额,自此,BMS正式为靶向CTLA-4药物市场拉开帷幕。

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数据来源:Bristol Myers Squibb Annual Reports

Y药和O药销量一路高歌猛进,从2011的12.77亿美元到2020年近50亿美元,年复合增长超15%。其中Y药作为唯一上市CTLA-4抗体药,虽因副作用受诟病已久,但销量仍然强势,这也给了其他药企一剂研发强心针。
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目前,全球范围内可查的涉及CTLA-4靶点的在研药物有近百种,治疗范围广。随着全球特别是中国等区域的老龄化加剧,治疗需求不断增长,市场规模有望在近年冲击百亿美元大关。

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CTLA-4在研管线格局

巨大的利润催化着全球R&D百家争鸣。

海外方面
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2020年6月,贝达药业与Agenus达成协议,获得后者PD-1抑制剂balstilimab和CTLA-4抑制剂Zalifrelimab的大中华区权益,交易金额为3500万美元预付款+1亿美元里程碑付款+销售分成。
目前海外在研管线中最受看好的是阿斯利康的tremelimumab,2015年FDA授予Tremelimumab孤儿药资格,用于恶性间皮细胞瘤治疗。2021年1月,Imfinzi(durvalumab)和tremelimumab联用获批FDA孤儿药资格,治疗常见肝癌肝细胞癌(HCC)。在经历多次挫折后,阿斯利康终于在去年9月的全球3期临床(POSEIDON)中取得了不错的结果——Imfinzi联用tremelimumab与单独化疗相比死亡风险降低23%。阿斯利通表示有信心挑战BMS在CTLA4靶点的统治地位。
国内方面
得益于2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,国内逐渐完善和落实了药品试验数据保护制度,鼓励仿制药发展,加速了CTLA-4相关药物行业的临床推广。2018年又发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项公告》,要求开展仿制药一致性评价,保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致,在临床上实现与原研药相互替代,推动中国仿制药研发的整体发展。

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国内CTLA-4百家争鸣,目前有两款产品(康宁杰瑞KN-046和信达生物IBI310)即将撞线,还有大批同行紧随其后。
2015年康方生物以2亿美元的总对价将旗下CTLA-4单抗AK107(quavonlimab,MK1308)授权给默沙东,这是国内CTLA-4研发实力首次受到全球顶尖药企背书。

结语

“老靶点再开发”的重要意义在于,要想成为肿瘤治疗的backbone药物,全瘤种的试错是无法避免的,而老靶点在临床上积累的十几甚至几十年开发经验将会大幅缩减研发时间和风险,这也是CTLA-4频繁出现在众多候选新药里的关键原因之一。

CTLA-4靶点已由BMS一家独大十年有余,其新一代CTLA-4抑制剂也已全面步入2期临床。然而BMS的领先地位已非无法撼动,长江后浪推前浪,后来者诸如阿斯利康、康宁杰瑞和信达生物均已显现出不俗的竞争力。新一代CTLA-4另辟蹊径,在老两派(“Treg派”和“条件性激活派”)的基础上还发展出了综合两派优势的产品如BMS-986288等,联合PD-1抑制剂的疗法如阿斯利康的I+T药等。值得乐观的是,从管线格局和临床进展来看,国内药企在CTLA-4赛道上并不惧与国际大厂短兵相接,期待未来传来更多利好消息。

 

文献列表:
1. A molecular perspective of CTLA-4 function. Teft WA, Kirchhof MG, Madrenas J.Annu Rev Immunol. 2006;24:65-97.
2. The B7-CD28 superfamily. Sharpe AH, Freeman GJ.Nat Rev Immunol. 2002 Feb;2(2):116-26.
3. The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses. Walker LS, Sansom DM.Nat Rev Immunol. 2011 Nov 25;11(12):852-63.
4. CTLA-4 trafficking and surface expression. Valk E, Rudd CE, Schneider H.Trends Immunol. 2008 Jun;29(6):272-9.
5. Phase I study of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, LaPlant BR, Kabat BF, Fernando D, Habermann TM, Inwards DJ, Verma M, Yamada R, Erlichman C, Lowy I, Timmerman JM.Clin Cancer Res. 2009 Oct 15;15(20):6446-53.
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